Клетка VIII. Международные проекты исследования человека

«Человек должен верить, что непостижимое постижимо: иначе он не стал бы исследовать». — Иоганн Вольфганг фон Гёте.

Не только интеллектуальные озарения играют важную роль в науке. Такие технические прорывы, как телескоп в астрономии, микроскоп в биологии, спектроскоп в химии, приводят к неожиданным и замечательным открытиям. Вооружившись техническими инструментами, человек получает возможность «видеть» через узенькие окна (видимый и радиодиапазон) с поверхности Земли масштабные миры Вселенной, а с помощью «Хаббла», «Джеймса Уэбба» и «Спектра‑РГ» дополнительно через ультрафиолетовый, инфракрасный и рентгеновский диапазоны из космоса, также через другие окна микроскопов и спектроскопов — видеть микро и нано миры элементарных частиц материи.

Похожую революцию в геномике, протеомике, человеческом мозге производят сейчас мощные компьютеры, ИИ и информация, содержащаяся в ДНК. Для создания объединяющей картины (без деталей и подробностей) компактно собраны в одном месте сведения о проведенных и проводимых биологических исследованиях человека.

Фундаментальная наука всячески старается приблизиться к полному пониманию мироздания, явления жизни в нем и человека. Удивительным является факт того, что все живое создано из тех же элементов, что и сгорающие звезды, звездные системы и мироздание в целом.В человеческом теле находится 75 трлн клеток, которые могут хранить в каждой до 150 зетабайт (это 10 в 21 степени) информации. Способ записи и хранения данных молекулами ДНК настолько компактен, что вся информация из интернета, закодированная в ДНК, уместится в большую обувную коробку.

Цель публикации в первую очередь образовательная, познавательная, популяризация науки, а также стремление привлечь в ряды исследователей, в науку приток новых молодых умов, вызвать в таких умах стремление к поиску ответов на возникающие вопросы. Масштабность темы требует ввести разумные ограничения на излагаемый материал после краткого панорамного её рассмотрения.

Чтобы выполнять свою работу (доставка кислорода, борьба с вирусами и бактериями и др.) в клетках тела непрерывно считывается информация, которая у человека записана в ДНК и распределена между 46-ю хромосомами. Клетки и организм в целом функционируют в соответствии с ее инструкциями. Особые клетки — половые. У мужчин это сперматозоиды, а у женщин — яйцеклетки. В них содержится не диплоидный (по 46 хромосом) набор, а гаплоидный (половина — 23). При оплодотворении половые клетки сливаются в одну, которая имеет уже полный комплект из 46 хромосом. Из этой клетки развивается полноценный человеческий организм. Хромосомы состоят из блоков, называемых генами, набор которых у каждого из людей уникален, хотя и совпадает у всех на 99,999%. Гены состоят из нуклеотидов. Неотличимыми являются хромосомные наборы близнецов из одной яйцеклетки.

Геном человека состоит из порядка 23 тыс. генов, а количество белков в организме человека за счёт наличия различных белковых протеоформ превышает 2 млн.

Проект геном человека

 (The Human Genome Project, HGP, 1990 — 2003 гг.) — завершенный (в 2022 году) международный научно‑исследовательский проект. Директор проекта «Геном человека» Фрэнсис Колинз (Francis Collins). Начиналось все гораздо раньше в 1985 г. Институтом изучения генома в Роквилле, штат Мэриленд, была опубликована первая полная последовательность ДНК живого организма — бактерии Haemophilus influenzae, что потребовало несколько лет. За этим результатом последовали геномы клеток дрожже.

Saccharomyces cerevisiae (1996), плоского червя Caenorhabditis elegans (1998). Крейг Вентер (Craig Venter) основавший позднее частную корпорацию «Целера» (Celera), внедрил в науку метод определения последовательности ДНК, позднее названный «методом беспорядочной стрельбы«.

В июне 2000 года Крейг Вентер и Фрэнсис Коллинз, руководитель проекта «Геном человека», осуществлявшегося в Национальных институтах здоровья США, объявили о событии, названном ими «первой сборкой генома человека». Выяснилось,что в хромосомах гены не организованы в одну длинную последовательность, а состоят из кодирующих белок участков, называемых экзонами, с вкраплениями случайных последовательностей — интронов.

Целью проекта стало — обнаружение всех генов человека, полное раскодирование генома человека, т. е. определение всех пар оснований, составляющих ДНК человека, состоящей из 20–23 тысяч генов, обеспечение доступности для дальнейшего биологического изучения, а также определение полной последовательности 3 миллиардов нуклеотидов ДНК (оснований в геноме человека) в гаплоидном человеческом геноме.

Геном человека — совокупность наследственного материала, собранного в клетке.  Он состоит из 23 пар хромосом, но из 24 разных хромосом. Основа генома — ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), которая обеспечивает хранение, передачу из поколения в поколение генетической программы развития и функционирования клеток и органов организма.

Наука о наборах генов всех хромосом в клетках получила название геномика. Различают структурную и функциональную геномику.

Геномика использует методы так называемой «обратной генетики», которая в отличие от классической генетики, изучающей вначале признаки, а затем контролирующие и реализующие их гены (признак→ген), идет в обратном направлении — от идентификации гена при отсутствии всякой информации о нем к изучению его функции (ген→признак). Обратная генетика получила развитие в процессе разработки международной программы «Геном человека».

 Гены — это отдельные участки (блоки) ДНК, в которых записана конкретная информация. Что собой представляет эта информация, как ее прочитывать долгое время было неясно. Возникла идея разобраться в этом вопросе до конца, создать международный проект исследования генома человека. Гены самостоятельные единицы, но могут взаимодействовать друг с другом. К основным видам взаимодействий генов относят следующие:

1. комплементарность;

2. эпистаз;

3. полимерия;

4. модифицирующее действие генов.

Проект стартовал в 1990 году под руководством Джеймса Уотсона под эгидой Национальной организации здравоохранения США..

 Целью проекта стало – обнаружение всех генов человека, полное раскодирование генома человека, т.е. определение всех пар оснований, составляющих ДНК человека, состоящего из 20-23 тысяч генов, обеспечение доступности для дальнейшего биологического изучения, а также  определение полной последовательности 3 миллиардов нуклеотидов ДНК (оснований в геноме человека) в гаплоидном человеческом геноме.

Основные задачи, решаемые геномикой:

1. Секвенирование геномов различных организмов, выявление ранее неизвестных генов, изучение локализации и строения генов и других участков генома. Например, у человека собственно гены составляют менее 10% всего генома (3%).

2. Выявление функций каждого гена, изучение механизмов регуляции работы геномов, установление границ каждого из них (аннотирование).

3. Изучение вопросов происхождения видов, биоразнообразия, сохранения и использования биологических ресурсов планеты.

Проект также фокусировался и на нескольких других организмах, среди которых — бактерии, в частности, Escherichia coli, насекомые, такие, как мушка дрозофила, и млекопитающие, например, мышь.

Финальный план американской части проекта был рассчитан на 15 лет и три миллиарда долларов. Работа по проекту завершилась в 2003 году, однако до сих пор идет дополнительный анализ «пробелов», некоторых участков (~ 8% от всей последовательности) человеческого генома. Эти недостающие восемь процентов подарили учёным, например, совершенно новое понимание того, как делятся клетки. Проект реализован с помощью двух технологий: картирования генов и секвенирования ДНК. Метод генного картирования полиморфизма длины рестрикционного фрагмента (RFLP) возник в результате поиска местоположения гена рака молочной железы доктором Марком Сколником из Университета Юты, который начался в 1974 году. Обнаружив маркер сцепления для гена, в сотрудничестве с Дэвидом Ботштейном, Рэем Уайтом и Роном Дэвисом придумали способ построения карты генетических сцеплений генома человека. Это позволило ученым начать более масштабную работу по изучению генома человека.

Оставалось непонимание в знаниях о том, что и как управляет некоторыми основными клеточными функциями. Устранению пробелов в последовательностях нуклеотидов способствовали более совершенные методы их прочитывания. Появились методы «длинного чтения» (long reading). Оно было обеспечено двумя платформами — Pac Bio (Pacific Bioscience) может прочитать десятки тысяч нуклеотидов, а Oxford Nanopore обеспечивает ультрадлинное чтение, до миллиона нуклеотидов (правда для этого надо еще суметь так выделить ДНК, чтобы она не порвалась). Но у этих платформ был недостаток — большой процент ошибок, в Pac Bio до 13–15%. Для анализа данных были разработаны компьютерные программы, поскольку сами данные трудно интерпретировать без таких программ.

Преодоление недостатка шло путем создания вначале грубого наброска длинной геномной последовательности, а затем, используя секвенирование методом Illumina, делать эту последовательность безошибочной.

Метод многопроходной технологии прочтения «чистит» сформированную другими методами последовательность ДНК от ошибок. Наконец, в 2022г геном был раскодирован полностью. Получена чёткая последовательность из трёх миллиардов оснований‑»букв», в которой больше не осталось пробелов.

Процесс определения границ между генами и другими признаками в исходной последовательности ДНК называется аннотацией генома и относится к области биоинформатики. Внедрена новая технология, известная как RNA‑seq. Она показала, что более 90% генов содержат по крайней мере один, а обычно и несколько альтернативных вариантов сращивания, в которых экзоны комбинируются различными способами (мутация) для получения двух или более генных продуктов из одного и того же локуса.

Показано, что за счет этой мутации нарушается сплайсинг, возникает сдвиг рамки считывания. И с использованием методов глубокого секвенирования исследователи показали, что меняются транскрипты — на клеточных культурах. Это была такая хорошая придумка.

В 1998 году, только что созданная компания «Celera Corporation» заявила о том, что она собирается масштабировать метод фрагментирования ДНК на человеческий геном. В некоторых кругах ученых это было встречено скептически. Успех как государственного, так и частного проектов зависел от новой, более высоко автоматизированной капиллярной секвенирующей ДНК машины, которая называлась Applied Biosystems 3700. Она прогоняла цепочки ДНК (нуклеотиды окрашены) через необычайно тонкую капиллярную трубку. Автомат считывал и регистрировал окраску «букв», появляющихся на выходе из капилляра.

Соревнование очень хорошо сказалось на проекте, заставив участников государственного проекта модифицировать свою стратегию, чтобы ускорить ход работы. Вначале конкуренты объединили усилия, но союз распался после того, как компания «Celera» отказалась сделать свои результаты доступными через публичную базу данных GenBank с неограниченным доступом для всех пользователей, она запретила попытки использовать свои данные для всех сторонних пользователей.

Команда под руководством Крейга Вентера (основатель компании «Celera», главный научный руководитель компании) 4 сентября 2007 года опубликовала полную последовательность его собственной ДНК, впервые сняв покров тайны с шестимиллиардной нуклеотидной последовательности генома единственного человека.

К результатам проекта можно отнести факты:

1. У людей насчитывается приблизительно 22 300 генов, кодирующих белок, в том же диапазоне, что и у других млекопитающих, из них создан открытый банк генокода.

2. В геноме человека значительно больше сегментарных дубликатов (почти идентичных, повторяющихся участков ДНК), чем предполагалось ранее.

3. На момент публикации проекта последовательности менее 7% семейств белков, по-видимому, были специфичны для позвоночных.

4. Ученые выяснили, что 98,5% участков ДНК не кодируют белки, и назвали эту часть ДНК «бесполезной», но именно эта часть ДНК отвечает за ее функционирование. Например, определенные участки ДНК содержат инструкции для получения похожих на ДНК, но небелковых молекул, так называемых двухцепочечных РНК.

5. В итоге исследования изменилось само представление о генах.

Возникает аналогия, что химический состав клетки — ее «хард», а информация, закодированная в ДНК, — предварительно загруженный «софт». Для справки: на мегапроект «Геном человека» потратили $3,8 млрд долларов, а в экономику, согласно правительственному исследованию, вернулось уже $800 миллиардов, и это — только начало.

«Каждый доллар, который мы потратили на проект изучения человеческого генома, вернул по 140 долларов в нашу экономику — каждый доллар, — заявил Барак Обама.

10 фактов. Геном можно редактировать, обеспечивается использованием технологии CRISPR‑Cas9 (молекулярные ножницы). Все люди — братья и сестры. Буквально. Наш генетический материал на 99,9% идентичен, и лишь на 0,1% мы отличаемся от других людей. Геномы человека, животных и фруктов также частично схожи.
8% нашего ДНК — вирусы.

Гены влияют на появление лишнего веса.

Оптимизм, а также стабильная самооценка — часть генетической программы. Геном может содержать секреты долголетия. Генетические мутации у мужчин случаются чаще, чем у женщин.

Гены запоминают травматический опыт. Ученые научились записывать на ДНК музыку, тексты и видео. Продолжительность нашей жизни примерно на 25–30% зависит от генетических факторов.

Проект протеом человека

(Human Proteome Project, НРР, начало 2010 г.) — международный проект по созданию протеомной карты, включающей все белки, кодируемые геномом человека. Исследование протеома — крупный международный научный проект. В 2001году для работы над ним была создана международная Организация протеома человека (англ. Human Proteome Organization/HUPO), а в 2008 г. был одобрен международный исследовательский проект «Протеом человека».

Проект стартовал в сентябре 2010 года (рассчитан на 10 лет), в Сиднее, став продолжением проекта «Геном человека». В состав участников проекта «Протеом человека» входят шесть стран‑инициаторов: Республика Корея, США, РФ, Швеция, Канада и Иран). По масштабу поставленной проблемы и предполагаемой трудоёмкости работ проект «Протеом человека» оказался более масштабным, чем «Геном человека».

В то время, как геном человека состоит из порядка 20–23 тыс. генов, то количество белков в организме человека за счёт наличия различных белковых протеоформ превышает 2 млн.

Принято решение определить проект «Протеом человека» как состоящий из двух подпроектов: C‑HPP и B / D‑HPP. C‑HPP будут организованы в 25 групп, по одной на хромосому человека. B / D‑HPP будут организованы в группы в соответствии с биологической значимостью белков для заболеваний.

Термин «протеом» (совокупность всех белков клетки) предложил в 1994 году австралийский учёный Марк Уилкинс на симпозиуме 2D Electrophoresis: from protein maps to genomes» в городе Сиена, Италия. В печати термин появился в 1995году в публикации части кандидатской диссертации Уилкинса.

Наука о наборах белков в клетках при разных физиологических состояниях и функциях этих белков получила название протеомика. Задача протеомики на несколько порядков сложнее, чем у геномики — инвентаризация белков, т. е. реально работающих генов в клетке.

Протеом — совокупность белков организма, производимых клеткой, а также клетками тканей или организма в определённый период времени. Все белковые молекулы начинают строиться как простые неразветвленные цепочки аминокислот, но после завершения построения они принимают очень специфические трехмерные формы.

Существует протеом клетки — совокупность белков, найденных в определённой клетке при определённых внешних условиях, например, под действием определенных гормонов.

Полный протеом организма — совокупный набор протеомов (величина не постоянная) всех клеток. Любые молекулярно‑биологические процессы, происходящие в живых организмах, отражаются в протеоме.

Целями проекта является установление строгих стандартов для занесения белка в базу, идентификация более одного продукта кодирующего белок гена и обнаружение экспрессии недостающих белков, составление протеомных карт основных белков плазмы крови, печени, головного мозга, интеграция протеомики в многопрофильные исследования, связанные с науками о жизни и медициной.

Дополнение мастерного протеома сведениями о формах белков, возникающих в результате различных модификаций – наличия несинонимичных одно-нуклеотидных полиморфизмов в геноме, процессов альтернативного сплайсинга и пострансляционных модификаций..

Один ген может кодировать до 100 белков (то есть несколько миллионов протеоформ в масштабах организма) или несколько десятков тысяч для 18-й хромосомы человека.

Задачи протеомики:

1. Основной задачей протеомики является предсказание функциональной роли отдельных белков путем экспериментального сопоставления их качественного и количественного состава в клетке на разных стадиях и в разных состояниях ее развития.

2. Установление взаимосвязи между структурой белка и его функциями, что вплотную сближает это направление с функциональной геномикой.

3. Установление и понимание механизмов фолдинга белков, т.е. складывания полипептидной цепи в функционально активную трехмерную структуру (подобие оригами). 

В биохимии и молекулярной биологии фолдингом белка (укладкой белка, англ. folding) называют процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную (естественную, от англ. native) пространственную структуру (так называемая третичная структура).

Поясним примером этот пункт. Нейродегенеративное заболевание у человека и животных (наиболее яркий пример — коровье бешенство) связано с наличием в их организме прионов — белков с ненормальным фолдингом.

Человечество до сих пор не научилось строить модели, которые бы описывали процесс белкового фолдинга и предсказывать трехмерную структуру белка на основе его первичной структуры (то есть аминокислотной последовательности). Молекулы, ускоряющие фолдинг, называются катализаторами фолдинга. Молекулы, служащие для изменения формы белка, — шаперонами фолдинга. К сожалению, полного понимания этого химико‑физического процесса до сих пор нет.

По аналогии с ДНК‑микрочипами, белковые микрочипы разрабатываются для идентификации определённых белков в образце. Их можно использовать для обнаружения белок‑белковых взаимодействий и определения функций белков. В 2000-е годы белковые микрочипы автоматизированы. Они обладают высокой чувствительностью и требуют совсем небольшого количества исследуемого белка, благодаря чему отличаются экономичностью.

Белки. Первичная структура (primary structure) биологической молекулы — точное обозначение структуры и расположения химических связей между атомами (включа.

стереохимию), в молекуле которого нет разветвлений и перекрестных связей (например, ДНК, РНК или белков).Понятие первичной структуры является синонимом последовательности остатков мономеров (нуклеотидов или аминокислот).

Вторичная структура белка — пространственная структура, образующаяся в результате взаимодействия между функциональными группами пептидного остова. Различают регулярные вторичные структуры, образованные аминокислотными остатками с одинаковой конформацией главной цепи (углы φ и ψ), при разнообразии конформаций боковых групп; и нерегулярные стандартные вторичные структуры, аминокислотные остатки которых имеют разную конформацию главной цепи (углы φ и ψ).

 

От пространственного строения белков зависит их биологическая функция.

Третичная складчатая структура белка — пространственное строение всей молекулы белка или другой макромолекулы, состоящей из единственной цепи, обладающей минимумом свободной энергии.

Примером можно назвать молекулу тРНК, (простой «оригами»). На примере другого белка (Бычья (коровья) панкреатическая рибонуклеаза) впервые было показано явление рефолдинга — самопроизвольного формирования третичной структуры после денатурации (то есть разрушения). За исследование структуры этого фермента Анфинсен (Anfinsen), Мур (Moore) и Стайн (Stein) получили Нобелевскую премию по химии (1972 г).

 Четвертичная структура белка́ — способ укладки в пространстве (сложный «оригами») отдельных полипептидных цепей, обладающих одинаковой (или разной) первичной, вторичной или третичной структурой, и формирование единого в структурном и функциональном отношениях макромолекулярного образования.

На электронных микрофотографиях можно увидеть агрегаты белковых молекул, однако их тонкую структуру установить пока не удаётся (примеры, гемоглобин, ДНК‑полимераза).

В отличие от генома, протеом непрерывно меняется в зависимости от влияния внутриклеточных и внешних факторов, и по сути, представляет собой фиксированную во времени совокупность белков в конкретном биологическом объекте и в определённой ситуации.

Экспериментальные методы определения белков четвертичной структуры.

• Методы, измеряющие массу интактного комплекса непосредственно; Масс‑спектрометрия; Электроспрей; Аналитическое ультрацентрифугирование;

• Методы, измеряющие размер интактного комплекса непосредственно:

  • Рэлеевское рассеяние.

  • Эксклюзионная хроматография.

  • Двойная интерферометрия поляризации.

В свою очередь одним из методов исследования протеома, наиболее успешно развивающихся стал хромосомо— или геноцентричный подход, при котором результаты анализа белков картируются на соответствующие им белок‑кодирующие гены. Альтернативным методом рассматривается тотальное белковое типирование

Парадокс Левинталя — известный парадокс, который сформулировал в 1968 году американский молекулярный биолог Сайрус Левинталь: «промежуток времени, за который полипептид приходит к своему скрученному состоянию, на много порядков меньше, чем если бы полипептид просто перебирал все возможные конфигурации». В биохимии

нативное состояние (native state) белка или нуклеиновой кислоты — это его правильно свернутая и/или собранная форма, которая является функциональной.Чтобы разрешить данный парадокс, необходимо ответить на вопрос: «Как белок выбирает свою нативную структуру среди бесчисленного множества возможных?».

Для цепи из 100 остатков число возможных конформаций ~10¹⁰⁰, и их полный перебор занял бы ~10⁸⁰ лет, если один переход осуществлять за ~10⁻¹³ секунды. Поэтому сложность проблемы заключается в том, что данный вопрос нельзя решить экспериментально, так как придётся ждать ~10⁸⁰ лет.

Называются возможные причины парадокса:

1. Теоретические модели, используемые для доказательства твёрдости, не соответствуют тому, что природа старается оптимизировать.

2. В ходе эволюции были отобраны только те белки́, которые легко сворачиваются.

3. Белки́ могут сворачиваться разными путями, не обязательно следуя глобально оптимальному пути.

Рибосомы — крупнейшие молекулярные машины клетки, состоящие из множества РНК и белковых молекул. Представляют собой макромолекулярные машины, служащие для биосинтеза белка на стадии трансляции. Рибосомы вместе со связанными органеллами образуют белок — синтезирующий аппарат клеток и двумембранных органелл.

О результатах и достижениях проекта можно судить по приводимым в отчетах проекта данным. Количество белков, идентифицированных с высоким уровнем надежности (PE1), с 2011 года увеличилось с 13 588 до 17 874. В референсной базе neXtProt содержится 19 773 белок‑кодирующих генов. Это значит, что план проекта выполнен на 90,4%, и черновой вариант протеомной карты человека готов.

Расшифровка протеома поможет найти многие новые молекулярные маркеры и причины патологий человека. Например, диагностика по белковому составу слюны становится доступной и простой.

Ученые составили белковую карту (протеом) человеческой слюны, идентифицировав более тысячи белков, содержащихся в секрете больших слюнных желез представителей разных этнических групп, различного пола и возраста. Полученные результаты сравнивались с данными о белках, присутствующих в крови и слезной жидкости. В человеческой слюне были обнаружены белки, являющиеся маркерами болезней Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, рака толстой кишки, поджелудочной железы и молочной железы; а также диабета.

Открытие генома человека и работа с ним обеспечили специалистам возможность решения нового и широкого круга задач. Но геном — это скорее статика, нежели динамика. Геном не раскрывает тайн функционирования даже самого себя. Это всего лишь сборочный чертеж живого организма с описанием алфавитов. Другое дело белки, имеющие сложную структуру.

Проекты мозга человека

США и Евросоюз форсируют исследования работы мозга: правительства и крупнейшие корпорации организуют мегапроекты конструирования искусственного мозга и «нейроморфных компьютеров«. Жизнь человека заключена в мозге, и при этом врачи почти ничего не знают об этом органе. Тот, кто познает мозг — получит власть и золотые горы. Речь идет о гигантских финансовых вложениях. Кроме „Генома человека“ и „Протеома человека“, в биологии не было проектов такого масштаба.

Описания следующих международных проектов связаны с изучением и моделированием устройства и работы мозга. Проекты имеют мало различающиеся цели и задачи и продолжаются уже не первое десятилетие. Завершаются одни и стартуют другие, продолжающие исследования и моделирование. Общие трудности проектов состоят в невозможности совместного использования в модели собранных ранее данных (данные не систематизированы, не согласованы) разными группами и частными учеными, а также технические трудности хранения, памяти, потребления вычислительных и энергетических мощностей и т. п. Последствия для европейского общества, промышленности и экономики исследуются Лабораторией Foresight программы этики и общества.

После сердца мозг потребляет больше всего энергии. Признаки нарушения в снабжении мозга энергией — проблема, которую можно обнаружить в крови, что потенциально может изменить способ диагностики расстройства. Предполагается, что создаваемая модель мозга может быть использована для исследования сигнатур болезни в головном мозге и воздействия определённых лекарств, что позволяет разработать лучшую диагностику и методы лечения.

Мозг служит органической основой познания и осуществляет централизованный контроль (управление) над другими органами тела, но мыслительные процессы до сих пор остаются одной из самых непонятых научных тайн.

Единственное, почему мы до сих пор не имеем мыслящих машин, разговаривающих не хуже нас — потому, что мы пока не очень понимаем, как процессы в нашем мозге организованы с пониманием, как мы понимаем друг друга. Нужно понять механизм работы нашего мозга. Известны три подхода к моделированию мозга.

1. наноскопический (клеточный), в рамках которого делается акцент на отдельной нервной клетке;

2. микроскопический (популяционный), при котором моделируются взаимодействия между клеточными популяциями;

3. мезоскопический (региональный), рассматривающий не отдельные нейроны, а целые области мозга.

Биологическая точность и достоверность моделей отходит на второй план, когда основным показателем хорошей модели является ее способность делать “нетривиальные” прогнозы.

Модель человеческого мозга

(Human Brain Project (НВР) — большой научно-исследовательский проект по изучению человеческого мозга, основанный в 2013 году в Женеве, Швейцария и координируемый Генри Маркрамом (Henry Markram) Федеральная политехническая школа Лозанны). Бюджет проекта составляет $1,6 млрд., срок финансирования проекта рассчитан на 10 лет, до 2023 года. 7 июля 2014 года в Еврокомиссию 154 европейскими исследователями было отправлено открытое письмо (750 подписей по состоянию на 3 сентября 2014 года), в котором проект подвергался критике из-за «чрезмерно узкого подхода HBP».

НВР включает в себя 6 платформ.

• Нейроинформатика (общие базы данных);

• Моделирование мозга;

• Высокопроизводительная аналитика и вычисления;

• Медицинская информатика (база данных пациентов);

• Нейроморфные вычисления (вычисления, вдохновленные мозгом);

• Нейроробототехника (моделирование роботов).

 Цель создание первой в мире модели мозга человека и грызунов. Проект HBP является беспрецедентным по своим масштабам и крупнейшим в истории изучения человеческого мозга. Сейчас Маркраму удается моделировать уже сотню колонок новой коры (неокортекса), т.е. активность около миллиона нейронов.

Проект голубой мозг

(Blue Brain Project — проект по компьютерному моделированию головного мозга человека. Начался в июле 2005– по 2007 год). Под руководство.

Генри Маркрама (Henry Markram). Над проектом совместно работали компания IBM и Швейцарский Федеральный Технический Институт Лозанны. Проект использует суперкомпьютер Blue Gene для моделирования колонок мозга.

Целью проекта было создать компьютерную симуляцию кортикального столба млекопитающих до молекулярного уровня. К 2024 году исследователи рассчитывают сделать полноценную модель мозга мыши на клеточном уровне.

Три результата, которые выделяет сам Маркрам (Markram, 2006).

Во‑первых, проект установил процедуру, которую можно использовать для автоматического построения других микросхем на основе аналогичных типов биологических данных.

Во‑вторых, путем разработки шагов, связанных с разработкой и внедрением программы моделирования, проект предоставил инструменты для калибровки и анализа будущих моделей модели коры головного мозга.

В‑третьих, проект Blue Brain. произвел первую смоделированную корковую колонку на основе существующих экспериментальных данных, тем самым показав на практике, как ученые могут исследовать in silico этот тип нейронных микросхем.

На суперкомпьютере Blue Gene была смоделирована активность одной нейронной колонки (элемента неокортекса — новой коры головного мозга) крысы.

В рамках НВР получена полная 3D карта мозга (в статике), которая включает 100 миллиардов нейронов, соединенных 100 000 миллиардами синапсов. Заспиртованный мозг расчленили на 7400 слоев, на сканирование которых ушло 10 ле.

О моделировании сознания. Исследователи не ставят перед собой задачи смоделировать сознание. Если сознание появляется в результате критической массы взаимодействий — тогда, это может быть возможно. Но мы действительно не понимаем, что есть сознание, поэтому трудно об этом говорить.

Карта активности мозга

(Brain Initiative Activity Map Project, начало 2013, рассчитан на 10 лет), Глобус мозга. Проект США оценивается в $3 млд из федерального бюджета.

В США запущен проект создания полной карты деятельности мозга, который раскроет биологические механизмы сознания и тайны психических заболеваний

Целью является построение полноценной карты деятельности мозга (в динамике в отличие от НВР) и понять, как именно он работает, подобно тому, как Human Genome Project построил карту активности человеческих генов.

Исследователи из IBM использовали свой суперкомпьютер Dawn Blue Gene/P с его 147 456 процессорами и 144 терабайтами оперативной памяти для моделирования мозга, состоящего из 1,617 миллиарда нейронов и 8,87 триллиона синапсов. Этот смоделированный мозг имеет немного большую вычислительную мощность, чем мозг кошки, и всего на 4,5% больше, чем у человеческого мозга. Он работает от 100 до 1000 раз медленнее, чем настоящий мозг, но дает возможность проводить количественные эксперименты на искусственных нейронных сетях .

Предполагается начать не с человека, а с мушек дрозофил, и в случае успеха составления «функционального коннектома» (виртуальной карты нейронных взаимодействий в реальном времени) насекомых и некоторых животных предполагается переходить уже на картирование мозга человека.

Методы с применением нанотехнологий: микроскопические роботы должны будут пробраться в мозг живого человека и передавать информацию об активности нейронов и синапсов с помощью беспроводной связи. Потребуются, конечно, нанороботы, которые не доставят неудобств испытуемым, и тем более не причинят им вреда.

Возможные подходы включают создание «множества» молекулярных машин, которые, не нарушая структуры мозга, смогут работать в нем как сенсоры, измеряя активность на клеточном уровне. Машины планируется создавать на основе синтетической ДНК. Для осуществления проекта придется создать сеть «обсерваторий мозга».

«В случае изучения мозга нам сложно ответить на вопрос, что же такое карта активности мозга, и вообще, как в нем происходит то, что происходит», — говорит о сложности проекта Ральф Гринспэн, заместитель директора Института мозга и сознания Университета Калифорнии в Сан‑Диего.

Сегодня ученые создают карту мозга, чтобы разобраться в причинах болезни Альцгеймера, Паркинсона, аутизма, шизофрении. Они разрабатывают лекарства для регенерации поврежденных органов, создают материалы, которые повысят эффективность встраиваемых в организм аккумуляторов в 10 раз.

Коннектом человека

(Human Connectome Project, начало 2009) Проект Национального института здоровья США посвящен моделированию активности человеческого мозга рассчитан на 5 лет ($38,5млн). Коннектомом, по аналогии с геномом, называют полную структуру связей в нервной системе.

Цель — составить наиболее полное описание структуры и закономерностей работы нейронных сетей человеческого мозга, связать особенности структур мозга со способностями и поведением конкретного человека, наиболее полное картирование связей между нейронами нашего мозга. Исследуются дальние связи — «магистрали» из волокон белого вещества.

В качестве индикатора активности используется естественное движение воды в мозге, а фиксирует его магнитно‑резонансный томограф. Данный метод называется диффузионной тензорной визуализацией.

РТрехмерная модель нейронных связей в мозге человека, полученная методом томографии при реализации проекта Connectome Фото: MGH‑UCLA Human Connectome Project.

Среди важных достижений (Ван Виден) — открытие существования в головном мозге регулярной сети нейронов, напоминающей структуру возбуждения нейронов новой коры (неокортекса). В проекте разработан и создан детальный план эмуляции головного мозга, где определены подходы к моделированию головного мозга человека.

Система нейроморфной адаптивной пластичной масштабируемой электроники

(SYNAPSE — начало 2009 год) руководитель проекта Дхармендра Модха (Dharmendra Modha). Это направление обозначают отдельным термином — «neuromorphic computing», или нейроморфная обработка данных.

Цель — создание не виртуальной, а вполне реальной копии мозга, воплощенной в виде микросхемы с искусственными нейронами, зафиксированными на кремниевой основе. В 2011 году Модха представил самый совершенный нейроморфный чип на данный момент: микросхему с 256 «нейронами» и более чем 260 тыс. «синапсов». В перспективе IBM планирует создать систему, приближенную к мозгу человека — с квадриллионом «синапсов» в виде множества нейроморфных чипов, соединенных между собой.

Динамическая модель мозга

(Neurovigil — начало 2007) (Председатель и генеральный директор доктор Филипа Лоу, ему принадлежат 89% компании, NeuroVigil). Руководитель доктор Ховард Морган при участии космического предпринимателя Илона Маска, венчурного капиталиста Тима Дрейпера и венчурных компаний Draper Fisher Jurvetson (DFJ) и Zone Ventures. Бюджет не разглашается.

Цель проекта — обеспечить людям с тяжелыми нейрофизиологическими заболеваниями возможность общения и действий усилием мысли. Пример — Стивен Хокинг.

Этот стартап разработал приборчик iMind, который считывает нейроэлектрическую активность мозга, и алгоритм SPEARS, который преобразует эти сигналы в динамическую модель мозга.

Компания разработала запатентованную технологию, которая использует динамические колебания, возникающие в цикле сна/бодрствования, для систематического сканирования человеческого мозга на наличие признаков патологической активности, за несколько лет до появления когнитивных или поведенческих симптомов.

По просьбе советника NeuroVigil (2011г) и физика‑теоретика Стивена Хокинга запущена программа, помогающую людям с БАС (боковой амфитрофический склероз, утрата подвижности и речи) общаться только посредством мысли. Один из прикладных проектов Neurovigil — система для парализованных людей с ALS, в котором участвовали 20 тыс добровольцев. Они постоянно носили приборчик iMind и передавали данные в общую базу данных для анализа.

«Мы собираемся дать людям доступ к их собственному мозгу», — говорит Лоу с холодной уверенностью».

Заключение

В публикации приводятся весьма краткие обзорные материалы по глобальным международным проектам в области познания человека, дающие представление о том, что происходит в научном мире в области человекознания:

• Проект геном человека (The Human Genome Project, HGP, 1990 – 2003 гг.)

• Проект протеом человека (Human Proteome Project, НРР, начало 2010 г.)

• Модель человеческого мозга (Human Brain Project (НВР)

• Проект голубой мозг (Blue Brain Project 2005-07)

• Карта активности мозга (Brain Initiative Activity Map Project, начало 2013),

• Коннектом человека (Human Connectome Project, начало 2009)

• Система нейроморфной адаптивной пластичной масштабируемой электроники (SYNAPSE – начало 2009 год)

• Динамическая модель мозга (Neurovigil – начало 2007)

Литература

1. Арчаков А.И. Биоинформатика, геномика и протеомика — науки о жизни XXI столетия // Вопросы медицинской химии. 2000. №1. — http://medi.ru/pbmc/8800101.htm (дата обращения: 12.10.2009).

2. Anfinsen C.B., Haber E., Sela M., White F.H. Jr. (1961). The kinetics of formation of native ribonuclease during oxidation of the reduced polypeptide chain. Proc. Natl. Acad. Sci. 9, 1309–1314;

3. Conrotto P., Souchelnytskyi S. Proteomic approaches in biological and medical sciences: principles and applications // Exp. Oncol. 2008. V. 30, №3. P. 171–180.

4. Дедов, И. И., Тюльпаков, А. Н., Чехонин, В. П., Баклаушев, В. П., Арчаков, А. И., & Мошковский, С. А. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2012. — Т. 67, № 12. — С. 4-12. — ISSN 0869-6047. — doi:10.15690/vramn.v67i12.474.

5. Legrain P., Aebersold R., Archakov A., Bairoch A., Bala K., Beretta L., Bergeron J., Borchers C.H., Corthals G.L., Costello C.E. et al. The human proteome project: current state and future direction // Molecular & cellular proteomics. — 2011. — Т. 10, № 7. — С. M111. 009993. — doi:10.1074/mcp.M111.009993.

6. Archakov A., Zgoda V., Kopylov A., Naryzhny S., Chernobrovkin A., Ponomarenko E., Lisitsa A. Chromosome-centric approach to overcoming bottlenecks in the Human Proteome Project // Expert review of proteomics. — 2012. — Т. 9, № 6. — С. 667-676. — doi:10.1021/pr300821n.

7. Пономаренко, Е. А., Згода, В. Г., Копылов, А. Т., Поверенная, Е. В., Ильгисонис, Е. В., Лисица, А. В., & Арчаков, А. И. Россия в международном проекте “протеом человека”: первые итоги и перспективы // Биомедицинская химия. — 2015. — Т. 61, № 2. — С. 169-175. — doi:10.18097/PBMC20156102169.

8. Human Brain Project-Ethics and Society Архивировано 29 августа 2013 года. .

9. Принципы и методы биохимии и молекулярной биологии / К. Уилсон и Дж. Уолкер.

    — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015.— 848 с.— ISBN 978-5-9963-1895-7.  .

10. Нельсон Дэвид, Кокс Майкл. Основы биохимии Ленинджера. В 3 т. — М.: Лаборатория знаний, 2017. — Т. 1. — ISBN 978-5-00101-014-2.

11. https://habr.com/ru/companies/siriusuniversity/articles/748792/

 

 

Источник