Почему большие собаки живут меньше: генетики пытаются разгадать причину

Масштабный проект Dog Aging Project выяснил, как «прыгающие гены» определяют разницу в продолжительности жизни и предрасположенности к болезням у собак разных пород

У млекопитающих более крупные размеры вида, как правило, сопровождаются большей продолжительностью жизни: от нескольких лет у мышей до почти двух столетий у отдельных видов китов. Но если сравнивать особей внутри одного вида, закономерность нередко оказывается обратной: мелкие животные живут дольше крупных. Именно так обстоит дело у собак.

Собаководам давно известно это исключение: представители крупных пород быстрее растут и раньше уходят из жизни, чем мелкие. Поэтому учёные настойчиво ищут объяснение феномену так называемых «собачьих лет», из-за которого людям достаётся меньше времени рядом с четвероногими companions.

«Собаки — уникальная модель для изучения старения: внутри одного вида продолжительность их жизни различается очень сильно», — отмечает старший автор работы Ноа Снайдер-Маклер, профессор Школы наук о жизни и Центра эволюции и медицины Университета штата Аризона.

Крупные собаки не только живут меньше, но и чаще сталкиваются с возрастными заболеваниями. Возможно, теперь мы знаем, почему так происходит.

Новая работа под руководством специалистов Университета штата Аризона впервые предлагает убедительное молекулярное объяснение того, почему крупные собаки живут недолго. Разгадка, вероятно, кроется в том, как возрастные процессы меняют работу собачьей ДНК. Результаты опубликованы в журнале Science.

Кроме того, изучение старения собак способно многое рассказать и о старении человека. «Поскольку собаки живут бок о бок с нами, они — исключительно удобная модель, напрямую связанная со здоровьем человека, — подчёркивает Снайдер-Маклер. — Мы делим с ними быт и окружающую среду, а привязанность к питомцам заставляет нас заботиться об их питании, физической активности и медицинском обслуживании на протяжении всей жизни. Поэтому многие выводы, полученные на наших питомцах, чей век короче нашего, применимы и к людям».

Прыгающие гены

Опираясь на данные 894 собак — участниц проекта Dog Aging Project, исследователи построили карту метилирования ДНК по всему геному. Метилирование входит в состав эпигенома, который регулирует активность генов, не затрагивая саму последовательность ДНК. Эпигеном также откликается на внешние факторы — например, на питание или стресс. Для данной работы особенно важно, что метилирование ДНК — давно изученный химический маркер старения и регуляции генной активности.

Как выяснилось, с возрастом организм постепенно утрачивает эти регуляторные метки в огромных масштабах, особенно в участках генома, известных как «прыгающие гены», или транспозируемые элементы. Один из их классов — LINE1 — оказался ключевым для объяснения различий в темпах биологического старения.

Элементы LINE1 умеют копировать себя и встраиваться в другие участки генома, перемещаясь между хромосомами и повреждая ДНК. Как правило, метилирование удерживает их активность под контролем, но когда регуляторные метки исчезают, она может усиливаться. Подобный процесс связывают с нестабильностью генома, раком и другими возрастными болезнями.

«Мы обнаружили, что эпигенетический контроль транспозируемых элементов, прежде всего LINE1, по-видимому, относится к числу главных факторов, задающих скорость старения у разных собак», — рассказывает Снайдер-Маклер.

По данным исследования, более 40% областей генома, связанных с LINE1, с возрастом теряют метилирование, и потому именно этот класс транспозируемых элементов подвержен таким изменениям сильнее всего. При этом у разных собак утрата метилирования идёт неодинаково: у крупных пород она происходит заметно быстрее.

В среднем у гигантских пород метилирование LINE1 снижалось примерно на 35% быстрее за год, чем у мелких. «Это один из самых чётких молекулярных признаков, которые нам удалось найти и которые согласуются с давно известной обратной связью между размером собаки и продолжительностью её жизни, — говорит соавтор работы Блейз Маринер, также сотрудник Школы наук о жизни и Центра эволюции и медицины Университета штата Аризона. — Возможно, ускоренное старение крупных собак объясняется, по меньшей мере частично, ослаблением контроля над этими „прыгающими генами“».

После лекции профессора Университета штата Аризона Ноа Снайдера-Маклера (слева) Д. П. Столлер (справа), адвокат на пенсии и житель комплекса Mirabella, балует лакомством собак учёного — Джуно и Гомера. Свежее исследование Снайдера-Маклера посвящено причинам сравнительно короткой жизни крупных собак, а его выводы могут помочь лучше понять и старение человека.

Пол и старение

Работа выявила и неожиданные различия между самками (с двумя X-хромосомами, XX) и самцами (с набором XY). Оказалось, что элементы LINE1 на X-хромосоме у самцов метилированы сильнее, чем у самок. Следовательно, у самок эти элементы могут быть активнее, что, возможно, влияет на половые особенности старения.

«Этого мы не ожидали, — признаётся Брайана Маккой, которая совместно с коллегами руководила работой в рамках своей докторской диссертации в Университете штата Аризона. — Результат заставляет пересмотреть некоторые представления о регуляции X-хромосомы и показывает, насколько сложно устроено эпигенетическое старение».

Помимо частных находок, исследование подчёркивает роль эпигенетики в формировании здоровья и продолжительности жизни. Генетический код остаётся практически неизменным, тогда как эпигенетические метки со временем и под влиянием среды меняются, а значит, дают мощный инструмент для изучения биологии старения.

Впечатляет и масштаб проекта — он оказался одним из крупнейших в своей области. Чтобы проанализировать геномы 864 собак, учёным пришлось картировать и секвенировать более трёх миллионов участков метилирования в обширной и разнородной выборке. Только такая колоссальная работа позволила обнаружить закономерности, которые ускользнули бы от внимания на меньших массивах данных.

«Для подобных открытий необходимы крупные совместные инициативы вроде Dog Aging Project, — говорит Снайдер-Маклер. — Они помогают связать молекулярные изменения с реальными различиями в здоровье и продолжительности жизни».

Четвероногие друзья

В конечном счёте результаты могут оказаться важны не только для собак, но и для их владельцев. «Наши данные позволяют предположить, что транспозируемые элементы играют основополагающую роль в старении всех млекопитающих, — отмечает Снайдер-Маклер. — Если это действительно так, то воздействие на эти элементы или на механизмы, контролирующие их активность, может стать многообещающим путём к будущим методам терапии, способным продлить здоровую жизнь человека».

Чтобы понять, служит ли активность LINE1 причиной старения или его следствием, нужны дополнительные исследования. Тем не менее работа убедительно показывает: эпигенетические изменения в соответствующих участках генома — характерный признак биологического старения и, вероятно, один из факторов, определяющих его скорость.

По мере того как учёные всё глубже проникают в молекулярные механизмы старения, становится очевидно: секрет долгой и здоровой жизни может таиться не только в самих генах, но и в том, как со временем регулируется их работа.

Источник