Учёные надеются навсегда победить высокий холестерин одним генным «надрезом»

Разовое редактирование целевого гена позволило сократить концентрацию потенциально опасного для артерий холестерина почти наполовину на протяжении целого года, причем обошлось без каких-либо побочных явлений, как заявляют исследователи.

Столь впечатляющие итоги были зафиксированы у четырех участников, которым ввели максимальную дозировку экспериментального состава в рамках пилотного исследования, обнародованного в ноябре 2025 года в The New England Journal of Medicine.

Масштаб испытания был небольшим: всего 15 добровольцев с критически высокими показателями холестерина, не поддающимися стандартной медикаментозной терапии. Специалисты оценивали профиль безопасности пяти различных дозировок генно-инженерного препарата на базе технологии CRISPR-Cas9, вводимого внутривенно. Механизм CRISPR-Cas9 функционирует по принципу молекулярного скальпеля, точечно рассекая цепочку ДНК для коррекции активности конкретного гена — его активации или дезактивации.

«Если бы полтора десятка лет назад меня спросили о возможности подобного прорыва, я бы счел это безумием», — отмечал ранее в интервью CNN доктор Стивен Ниссен, возглавляющий научное направление в Институте сердца, сосудов и торакальной хирургии имени Сайделл и Арнольда Миллеров при Кливлендской клинике.

Свежие данные, представленные в NEJM, дают ответ на главный вопрос о стабильности достигнутого эффекта. «Действительно ли одна процедура способна обеспечить защиту на всю оставшуюся жизнь? Именно эта мысль волновала нас с самого старта», — пояснил главный координатор проекта доктор Люк Лаффин, врач-кардиолог из Кливлендской клиники, специализирующийся на кардиопрофилактике.

«Свежие наблюдения демонстрируют, что тенденция к снижению уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, зафиксированная спустя два месяца после инъекции, удерживается на протяжении более чем двенадцати месяцев, — констатировал Лаффин. — У пациентов из группы максимальной дозировки терапевтический эффект стабилизировался при сохранении абсолютной безопасности».

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) традиционно именуют «вредным» холестерином. Они играют ключевую роль в формировании патологий кровеносной системы, лидирующих среди причин смертности как в Соединенных Штатах, так и во всем мире. Триглицериды представляют собой другую разновидность кровяных липидов, избыток которых также сопряжен с повышенными кардиологическими рисками.

Если масштабные клинические этапы подтвердят текущие выводы, методика способна кардинально трансформировать подход к ведению молодых пациентов с тяжелыми патологиями, подчеркивала ранее доктор Энн Мари Навар, эксперт в области превентивной кардиологии и доцент Техасского университета Юго-Западного медицинского центра в Далласе.

«Для человека в двадцать лет с генетически обусловленным гиперхолестерином однократное вмешательство выглядит намного привлекательнее, чем перспектива ежедневно на протяжении шестидесяти лет пить таблетки или каждые две недели ставить уколы, — рассуждает Навар, не принимавшая участия в проекте. — Перспективы здесь колоссальные».

Актуальность разработки обусловлена еще и тем фактом, что многие пациенты склонны пренебрегать регулярным приемом медикаментов, добавила она: «Несмотря на изобилие терапевтических средств, у подавляющего большинства людей показатели ЛПНП остаются бесконтрольными».

По экспертным оценкам, лишь половина больных соблюдает режим приема профильных препаратов хотя бы в 80% случаев, а от трети до половины пациентов полностью отказываются от статинов уже в первый год терапии.

Природная мутация как щит против патологий сердца

Толчком к созданию генной терапии послужило изучение редкой мутации в локусе ANGPTL3, отвечающем за синтез ангиопоэтиноподобного белка третьего типа, который модулирует концентрацию ЛПНП и триглицеридов.

У носителей этой аномалии, встречающейся примерно у одного из 250 жителей США, одна либо обе копии гена заблокированы. Клинический результат поразителен, подчеркивает Лаффин: пожизненно низкие значения атерогенных липидов без каких-либо побочных проявлений, а также кардинальное снижение риска развития сердечных недугов.

«Это защитный механизм, созданный самой природой, — поясняет Ниссен, занимающий кафедру сердечно-сосудистой медицины в Кливлендской клинике. — Благодаря инструментарию CRISPR мы получили возможность воспроизводить этот защитный фенотип у других людей».

У природных носителей мутации ген ANGPTL3 деактивирован во всех тканях. Новейший же препарат на платформе CRISPR-Cas9 настроен исключительно на гепатоциты печени — органа, где формируются триглицериды и холестерин, а также происходит их утилизация из кровотока.

По мнению Ниссена, такая избирательность внушает уверенность в долгосрочной безопасности подхода, поскольку минимизирует вероятность непреднамеренной модификации ДНК в иных органах.

Эффективность максимальной дозировки

В ходе протокола одна из когорт получила минимальную концентрацию CRISPR-препарата — 0,1 мг на киловес. Остальным испытуемым назначали 0,3; 0,6; 0,7 и 0,8 мг/кг соответственно, сообщил Лаффин.

Спустя два месяца после инфузии у пациентов из группы максимальной дозы (0,8 мг/кг) уровень триглицеридов уменьшился в среднем на 55%, а фракция ЛПНП — почти на 50%. Через год показатели триглицеридов оставались ниже исходных на 48%, а холестерина — почти на 53%. Стоит отметить, что современные фармакологические средства уже способны обеспечивать сопоставимое снижение ЛПНП.

«Более того, некоторые традиционные лекарства демонстрируют даже большую мощность», — комментировал ранее доктор Прадип Натараджан, руководитель отделения превентивной кардиологии в Массачусетской больнице общего профиля и доцент Гарвардской медицинской школы.

Референсные значения ЛПНП обычно составляют около 100 мг/дл. Однако при наличии диагностированных патологий или врожденных труднокурируемых гиперлипидемий врачи стремятся опустить планку до 40–50 мг/дл. Добиться этого исключительно за счет коррекции образа жизни крайне затруднительно, констатирует Натараджан, не участвовавший в работе.

Нежелательные эффекты на начальном этапе носили мягкий характер и ограничивались в основном локальной реакцией в зоне инъекции. У одного участника диагностировали грыжу межпозвоночного диска, у другого зафиксировали транзиторное повышение печеночных ферментов, нормализовавшееся в двухнедельный срок.

Тем не менее, спустя полгода после процедуры один из пациентов скончался. «Он страдал тяжелым, запущенным заболеванием сосудов и находился в подгруппе с минимальной дозировкой в 0,1 мг/кг, которая фактически не оказывает биохимического влияния», — уточнил Ниссен.

«Мы убеждены, что летальный исход не связан с экспериментальным вмешательством, — добавил он. — Тем не менее, требования FDA подразумевают 15-летний мониторинг участников после завершения испытаний для отсроченной оценки безопасности. Именно по этому сценарию мы и будем действовать».

На отметках в два месяца и один год наблюдений специалисты также зафиксировали уменьшение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), известных как «хороший холестерин», примерно на 20%.

В настоящее время на территории США и Австралии развернуто новое клиническое испытание, охватывающее до 40 добровольцев с максимальной дозировкой препарата. По словам Лаффина, это позволит точнее верифицировать отдаленные последствия терапии. Впереди вторая и третья фазы испытаний, а также обязательная сертификация FDA, прежде чем инновация станет общедоступной — на это обычно уходит несколько лет.

«Отрадно, что проект вызвал огромный общественный резонанс: люди начали активно интересоваться возможностью записаться в испытательные группы, — резюмировал Лаффин. — Шквал звонков шел как в Американскую кардиологическую ассоциацию, так и в нашу клинику. Изначально были сомнения относительно готовности пациентов довериться генетическому лечению, но практика показала колоссальный спрос».

Источник