Предисловие Стива Хилла
В LEAF мы много рассказываем о технологии омоложения. Недавно Елена Милова приняла участие в первом Международном саммите по долголетию и криопрезервации в Мадриде, где рассказывалось о том, как лучше всего заниматься привлечением широкой общественности к поддержке исследований в сфере старения и омоложения.
В ближайшее время у нас будет ряд интересных статей о конференции, в том числе эксклюзивные интервью и многое другое, но пока мы их готовим, мы решили рассказать вам об этой захватывающей новости.
У Елены была возможность поговорить с доктором Обри де Греем из исследовательского фонда SENS и задать ему один из самых важных вопросов о SENS: где мы сейчас? Вот что Обри нам рассказал.
SENS разбил повреждения на семь больших категорий, каждая из которых может быть решена. Мы суммировали все эти повреждения ниже, а также рассказали о прогрессе в каждом из них.
Важно отметить, что SENS категории немного отличаются от наших в LEAF, хотя они похожи, с аналогичными методами восстановления повреждений. Мы считаем наши подходы совместимыми и поддерживаем оба.
RepleniSENS: потеря клеток и атрофия тканей
Наши клетки получают повреждения из разных источников, включая травмы, воздействие токсинов окружающей среды, окислительный стресс и прочее. Иногда повреждённые клетки ремонтируются, порой они разрушаются, становятся нефункциональными и прекращают деление (стареющие), иной раз они так повреждены, что уничтожают себя (апоптоз) для защиты организма.
Они должны быть заменены новыми из пула специализированных стволовых клеток, специфичных для ткани, но со временем эти резервы уменьшаются, и их уменьшение приводит ко всё менее эффективному ремонту.
В течение жизни долгоживущие ткани, такие как мозг, сердце и скелетные мышцы, постепенно теряют клетки и работают всё хуже. Это приводит к потере мышечной силы, плохому восстановлению после травм и атрофии мышц – саркопении – одной из причин, почему пожилые люди болезненные и хилые.
Мозг также теряет нейроны, что приводит к когнитивной дисфункции и деменции, а также к уменьшению контролируемых мышечных движений и, в конечном счёте – болезни Паркинсона. Иммунная система также страдает, ибо тимус постепенно уменьшается и теряет способность продуцировать иммунные клетки, оставляя вас уязвимыми к болезням.
Где мы сейчас?
К счастью, это уже хорошо развитое направление. SENS не нужно участвовать в нём, поскольку оно хорошо финансируется и продвигается очень быстро. Только в этом месяце мы впервые обнаружили гематопоэтические стволовые клетки, и исследования в этой сфере идут вперёд с феноменальной скоростью.
Вполне вероятно, что в ближайшем будущем мы сможем производить каждый тип клеток внутри нашего тела, чтобы заменить возрастные потери. Это позволит нам улучшить иммунную систему, восстановить повреждение, вызванное нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона, и регенерировать органы.
OncoSENS: раковые клетки
Два типа повреждений накапливаются в наших генах по мере старения: мутации и эпимутации. Мутации являются результатом прямого повреждения самой ДНК, а эпимутации являются повреждением механизмов, которые контролируют экспрессию генов. Обе формы повреждений приводят к аномальной экспрессии генов, и провоцируют сбой в работе клетки. Наиболее распространённой формой нарушения клетки является неконтролируемый рост, более известный как рак.
Рак может использовать два разных пути: экспрессию теломеразы и механизм альтернативного удлинения теломеров (ALT). Оба позволяют раку поддерживать свои теломеры, оставаясь бессмертным. Терапии, которые могут препятствовать этим путям, могут быть объединены и могли бы победить все виды рака.
Где мы сейчас?
ALT терапии получили развитие после успешного сбора средств на Lifespan.io в прошлом году, собравшего целые $72000. SENS разрабатывает высокопроизводительный скрининг на ALT, позволяющий эффективную оценку кандидатов на лекарства, которые могут ингибировать или уничтожать раковые клетки, использующие ALT. В течение следующего года должна быть создана компания, использующая ALT терапии.
А терапии, ингибирующие теломеразу, разрабатываются рядом организаций и компаний, поэтому исследовательскому фонду SENS не нужно участвовать в них. Они уже проходят клинических испытаниях и хорошо финансируются.
MitoSENS: митохондриальные мутации
Митохондрии являются электростанциями клетки, они превращают энергию вещества из пищи в химическую энергию молекулы АТФ, обеспечивающую клеточную функцию. В отличие от остальных органелл, митохондрии имеют свою собственную ДНК, известную как мтДНК, которая находится за пределами клеточного ядра.
Проблема состоит в том, что, поскольку митохондрии продуцируют АТФ, они также генерируют разные отходы, например, высокоактивные молекулы, называемые свободными радикалами. Свободные радикалы могут поражать и повреждать части клетки, включая мтДНК, очень уязвимую для них из-за непосредственной близости к источнику свободных радикалов.
Они могут вызывать делеции в мтДНК, оставляя митохондрии неспособными к производству АТФ. Хуже того, эти повреждённые мутантные митохондрии входят в аномальное состояние, чтобы оставаться в живых. Они производят мало энергии и генерируют много отходов, которые клетка не может утилизировать.
По иронии судьбы, клетка даже сохраняет эти повреждённые митохондрии вместо того, чтобы избавляться от них и отправляет здоровые на переработку. Увы, мутантные митохондрии и их потомство могут быстро захватить целую клетку. Всё больше клеток с повреждёнными митохондриями, которые загрязняют организм, вызывая повышение уровня окислительного стресса и запуская процессы старения.
Решение этой проблемы заключается в перемещении мтДНК в ядро клетки, где она будет намного лучше защищена от свободных радикалов. Действительно, эволюция уже начала делать это в наших клетках и перенесла около 1000 митохондриальных генов в ядро. Исследовательский фонд SENS предлагает ускорить процесс.
Где мы сейчас?
Исследовательский фонд SENS успешно профинансировал проект MitoSENS на Lifespan.io ещё в 2015 году. Они представили результаты в сентябре 2016 года в престижном журнале Nucleic Acids Research.
Благодаря поддержке сообщества, MitoSENS удалось впервые в мире перенести не один, а два митохондриальных гена в ядро клетки. С тех пор прогресс пошёл быстрее, и теперь они почти перенесли 4 из 13 митохондриальных генов. В настоящее время они разрабатывают на его базе стандартизованную терапию.
ApoptoSENS: старые клетки
Наши клетки имеют встроенный механизм безопасности, известный как апоптоз, позволяющий им разрушаться, когда они повреждены или нефункциональны, и маркированы к удалению иммунной системой. Однако, по мере того как мы стареем, клетки всё хуже избавляются от себя таким образом и входят в состояние, известное как старение.
Стареющие клетки не реплицируются и не помогают ничем ткани, в которую они входят. Вместо этого они посылают про-воспалительные сигналы, отравляющие их здоровых соседей, заставляя их стареть.
Те же про-воспалительные сигналы блокируют активность стволовых клеток и не позволяют им восстанавливать ткань. По мере того как мы стареем, больше этих клеток накапливается и приводит ко всё более плохому восстановлению и регенерации ткани. Решение этой проблемы заключается в периодическом удалении стареющих клеток, чтобы помочь ремонту и обслуживании ткани. Вещества, удаляющие стареющие клетки, известны как сенолитики, в последний год они привлекли большое внимание.
Где мы сейчас?
В последние год – два наблюдается огромный интерес к стареющим клеткам, и в настоящее время ряд компаний разрабатывает сенолитики. Unity Biotechnology запланировало клинические испытания первого поколение сенолитиков на человеке в этом году. После успешного финансирования Джеффом Безосом из Amazon и рядом других крупных инвесторов.
Тем не менее, гонка продолжается, так как другие компании вплотную подошли к удалению стареющих клеток, используя более сложные подходы, например, плазмидные решения от Oisin Biotechnologies и синтетическое биологическое решение от CellAge, который успешно финансировался на Lifespan.io в прошлом году.
Исследовательский фонд SENS также работает над совместным проектом с Институтом Бака по исследованию стареющих клеток, уделяя особое внимание иммунной системе.
GlycoSENS: белковые сшивки
Большая часть нашего организма состоит из белков, которые создаются в раннем возрасте. Многие наши части либо вообще не заменяются, либо регенерирует очень медленно. Их здоровье зависит от белков, которые заставляют их сохранять свою надлежащую структуру.
Эти белки ответственны за эластичность ткани, например, в коже и кровеносных сосудах, а также за прозрачность линзы глаза. К сожалению, глюкоза в крови и другие молекулы реагируют с этими структурными белками и связываясь с ними, создают сшивки.
Сшивки связывают соседние белки вместе, нарушая их движение и функцию. В стенке артерии сшитый коллаген предотвращает изгибание артерии при пульсе, что приводит к гипертонии и повышению артериального давления.
Потеря гибкости возрастает с течением времени, а энергия пульса крови, поступает прямо в органы, повреждая их, а не поглощается в стенке кровеносных сосудов. Со временем это приводит к повреждению органа и увеличению риска инсульта.
Исследовательский фонд SENS предлагает найти способы разрушения этих сшивок в целях восстановления структурных белков и, таким образом, обратить вспять последствия их образования. Существует несколько типов сшивок, которые накапливаются в организме, но основное внимание уделяется глюкозепану, который является главным видом сшивок и очень медленно разрушается в организме.
Где мы сейчас?
В течение многих лет проблема была в получении большого количества глюкозепана для проверки терапии. Благодаря финансированию фонда SENS, в Йельском университете нашли способ, позволяющий получать много глюкозепана, и теперь исследователи могут его изучать и искать антитела и ферменты для растворения накопленных сшивок.
В Йеле уже нашли некоторые антитела к глюкозопану. Ожидается, что к концу года будут доступны моноклональные антитела, и учёные обнаружили бактерии с ферментами, разрушающими глюкозепан.
AmyloSENS: внеклеточные агрегации
Неправильно свёрнутые белки, образующиеся в клетке, обычно разрушаются и перерабатываются в ней. Однако, по мере старения, всё больше накопленных белков накапливается, образуя липкие агрегации. Эти деформированные белки нарушают работу клеток и тканей.
Внеклеточный мусор известен как амилоид и бывает различных форм. Амилоиды способствуют развитию болезни Альцгеймера, Паркинсона, БАС и других подобных заболеваний в головном мозге. Островковые амилоиды обнаружены при диабете 2 типа и старческом сердечном амилоидозе.
Решение состоит в том, чтобы удалить эти агрегации из мозга и других областей тела, используя специализированные антитела, нацеленные на них и удаляющие их из ткани. Оно может помочь предотвратить или обратить вспять различные упомянутые выше заболевания.
Где мы сейчас?
Работа SENS, начатая в UT Houston в лаборатории Судхира Пола, теперь продолжена в его компании Covalent Biosciences. Надеемся, в ближайшем будущем мы услышим от них хорошие новости.
К счастью, в разработке находится ряд альтернатив, таких как система GAIM, которая была профинансирована Фондом Майкла Дж. Фока, она способна расщеплять несколько типов амилоидов, включая те, которые связаны с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и амилоидозом. Система нацеливания белков AdPROM используется в селективном деградировании амилоидов и других белков для лечения возрастных заболеваний.
LysoSENS: внутриклеточные агрегации
Со временем белки и иные компоненты наших клеток повреждаются из-за износа. Клетки имеют ряд систем для разрушения таких белков. Лизосома – одна из них. Лизосому можно рассматривать как своего рода печь по сжиганию мусора, которая содержит мощные ферменты для разрушения вредных веществ.
Однако иногда мусор оказывается очень прочным, и даже лизосома не может его разрушить. Мусор остаётся в клетке, и со временем всё больше и больше его накапливается до тех пор, пока он не начнёт нарушать функцию лизосомы. Большая проблема для клеток, живущих долго, таких как сердечные и нервные клетки, и, поскольку всё больше и больше их становятся нефункциональными из-за проблем в лизосоме, появляются возрастные заболевания.
Например, при сердечных заболеваниях макрофаги отвечают за очистку токсичных побочных продуктов обмена холестерина с целью защиты наших артерий. Макрофаги проглатывают эти токсичные материалы и отправляют их в лизосому для утилизации и переработки.
Однако со временем их лизосомы оказываются переполнены токсичными материалами, которые они не могут разрушить, что в конечном итоге убивает их, и они оказываются прилеплены к стенке артерии. Со временем количество этих нефункциональных макрофагов увеличивается и образует бляшки, вызывающие атеросклероз. В конечном счёте бляшки нарастают, повреждение набухает и вызывает сердечные приступы и инсульты.
Решение этой проблемы, предложенное SENS, заключается в выявлении новых ферментов, способных расщеплять эти нерастворимые отходы, и снабжать ими макрофагов.
Где мы сейчас?
Ichor therapeutics использует технологию SENS в лечении дегенерации жёлтого пятна с помощью терапии, которая удаляет производное витамина A, накапливающееся в глазу и вызывающее слепоту. Ichor успешно прошёл начальный этап и получил 15 миллионов долларов. Менее чем через год мы ждём клинических испытаний на человеке.
Выводы
Мы полны оптимизма. Идеи, предложенные SENS более десяти лет назад и широко критикуемые в прошлом, теперь вовсю используются учёными, поскольку становится всё более очевидным, что старение поддаётся лечению. То, над чем насмехались чуть более десяти лет назад, теперь стало общепринятым подходом к лечению возрастных заболеваний, как и основанный на ремонте подход к старению – более популярным.
Тем не менее, нам по-прежнему не хватает знаний о нескольких возрастных изменениях. Вот почему поддержка фундаментальных исследований основных механизмов старения должна оставаться приоритетом номер один для нашего общества.
Источник
