Натуральный киллер — один из компонентов клеточного иммунного ответа. Отлично подавляется гидрокортизоном, хотя и не без последствий.
Почти все девушки знают, что если перед свиданием на лице выскочил предательский прыщ, то можно «решить» проблему с помощью гидрокортизоновой мази. На самом деле глюкокортикостероиды, к которым относится и гидрокортизон, — это очень крутая группа препаратов. Иногда они практически вытаскивают людей из реанимационной палаты, что хорошо заметно с теми же стандартами лечения тяжёлых форм ковида.
Местно они тоже изумительно работают. На глазах уходят воспаление, краснота и отёк. Если что-то чесалось — перестаёт чесаться. Короче, чудо, а не препарат. Но у такой эффективности есть и своя оборотная сторона, про которую мы сегодня и поговорим:
- Что такое глюкокортикостероиды и как они работают.
- Воспаление — это часть иммунного ответа. Стероиды настолько хорошо его подавляют, что при длительном применении вас съедят грибы и бактерии.
- Стероиды подавляют не только воспаление, но и регенерацию. Обычный расчёсанный участок кожи может превратиться в незаживающую язву.
- Стероиды необратимо повреждают структуру кожи, нарушая синтез коллагена.
- Как измерить дозу пальцем.
- Ингибиторы кальциневрина — отличная альтернатива.
Что такое глюкокортикостероиды и как они работают
Гидрокортизон, он же кортизол, — ключевой глюкокортикоидный гормон, синтезируемый надпочечниками.
Глюкокортикоиды — это одна из ключевых групп гормонов, построенных на базе стерана, который также известен как циклопентанпергидрофенантрен. Звучит очень солидно, особенно когда отвечаешь на экзамене по биохимии.
Поднимаем глюкозу
Эта группа гормонов отвечает за регуляцию углеводного обмена и принимает участие в развитии стрессовых реакций. Например, если вы дикий примат где-то в саванне, давно не ели и всячески в стрессе, то организм постарается помочь выбросом гормонов стресса, в частности, кортизола. Они запустят так называемый процесс глюконеогенеза. Чтобы мозг не пострадал от нехватки глюкозы в крови, организм начнёт синтезировать её из других источников: запасённых жиров, белков и гликогена в мышцах.
Вначале исчерпается весь запас гликогена. Его проще всего переработать в глюкозу. Правда, тут кортизол работает скорее косвенно под действием другого стресс-гормона — адреналина. В чистом виде кортизол, напротив, стимулирует синтез гликогена в печени, но не в мышцах. Потом организм начнёт разрушать мышечную массу. Это позволит сэкономить на её потреблении и заодно позволит превратить часть аминокислот в глюкозу.
Наконец в финале организм запустит разрушение неприкосновенного запаса в виде жиров. С ними он расстаётся особенно неохотно. Что интересно, несмотря на липолитический эффект на короткой дистанции, при длительном хроническом стрессе обычно начинается ожирение. В дикой природе стресс — это почти всегда голод или хроническая травма, которая приводит к невозможности добыть пищу. Поэтому пожирнеть голодному примату не получится: баланс калорий отрицательный. У человека разумного — другая история. У нас появился психоэмоциональный стресс, который почти не имеет аналогов в дикой природе. Условный самец шимпанзе не будет переживать из-за выгорания на работе. В худшем случае он возьмёт палку и реализует свой эмоциональный стресс, побив сородича, с которым что-то не поделил. У нас же вполне нормальна ситуация, когда мы нервничаем, а калорийность пищи ничем не ограничена. В этом случае повышенный уровень кортизола поднимет глюкозу на длительное время, сработают обратные связи с увеличением секреции инсулина, чтобы снизить этот уровень, а в итоге всё уйдёт в накопление жировой ткани. То есть мы будем нервничать, много есть, терять мышечную и костную массу и покрываться жиром.
Ограничиваем иммунный ответ
Th1/Th2 модель для Т-хелперов.
Ограничение иммунного ответа — это, наверное, одна из основных функций глюкокортикоидов, применяемых в медицине. У этой группы гормонов очень комплексный механизм воздействия на иммунную систему. Например, они подавляют синтез интерлейкина-12, интерферона гамма, IFN-альфа и фактора некроза опухолей антиген-презентирующими клетками и Т-хелперами 1. Зато повышают экспрессию интерлейкинов 4, 10 и 13 Т-хелперами 2.
Если коротко, то выброс кортизола приводит не к тотальному подавлению иммунной системы, а скорее к сдвигу в сторону гуморального иммунитета с подавлением макрофагов, Т-киллеров и других компонентов клеточного иммунного ответа.
Некоторые бактерии пользуются этим эффектом за счёт продуцирования эндотоксинов. Они опосредованно через стимуляцию гипоталамуса поднимают уровень кортизола, что снижает интерлейкин-1. На фоне сниженного IL-1 организму сложнее сопротивляться бактериальной инфекции.
В комплексе, что важно, глюкокортикоиды подавляют воспалительный процесс, который во многом завязан на макрофаги и другие клеточные компоненты.
Влияние на память
У кортизола есть ещё один интереснейший эффект с воздействием на память. В сочетании с адреналином он может стимулировать фиксацию коротких эмоциональных моментов. Те самые «вьетнамские флешбэки» — это, скорее всего, он. Примат должен хорошо помнить, чего стоит избегать в будущем. Правда, при долгосрочном стрессе кортизол повреждает клетки гиппокампа и ухудшает обучение.
Вас съедят стрептококки
А теперь немного вернёмся к тому, за что местные стероиды так любят девушки, которым надо срочно «потушить» воспалительный процесс в виде выскочившего прыща. Всё отлично работает, тучные клетки перестают пугать сосуды гистамином, макрофаги больше не устраивают локальных карательных операций. Воспалительный очаг, полный стрептококков, пропионовокислых бактерий и другой микрофлоры кожи, внезапно затихает. Со стороны это выглядит так, словно армия, осаждавшая крепость с требушетами, внезапно развернулась и разошлась. Противник в недоумении, все ушли.
Как вы догадываетесь, воспаление — патологический процесс, но совершенно необходимый. Именно благодаря этой реакции мы успешно сопротивляемся попыткам бактерий и грибов нас сожрать. Кто-то сильно размножился и начал поедать волосяной фолликул? Расширяем сосуды, увеличиваем их проницаемость, чтобы карательному отряду макрофагов было проще просочиться через стенки. Параллельно, впрочем, нарастает и местный отёк, так как жидкость тоже начинает активно выходить из сосудов.
Если эту естественную реакцию подавлять стероидами, то есть риск из-за маленького остиофолликулита получить здоровенный гнойный абсцесс, так как бактериальная инфекция будет только рада подавлению клеточного иммунного ответа в точке внедрения.
Если топические (местные) стероиды применяются длительное время для подавления воспаления небактериальной природы, то рано или поздно туда придут и грибы, и бактерии. Поэтому, несмотря на то, что такие мази изумительно убирают зуд, покраснение и внешние проявления атопического дерматита, при постоянном применении они принесут кучу проблем.
Регенерация тоже регулируется стероидами
Кортикостероиды не только делают нас беззащитными перед бактериальной и грибковой микрофлорой. За счёт подавления всех клеточных эффектов в очаге воспаления они ещё и замедляют регенерацию. Как это выглядит в норме? Вы порезались, расчесали кожу или получили локальный очаг инфекции. Всё это вызовет стандартную реакцию воспаления с пятью классическими признаками:
- боль;
- покраснение (гиперемия);
- местное повышение температуры;
- отёк;
- нарушение функции.
В финале воспалительный процесс заканчивается активизацией фибробластов, которые быстро чинят повреждённый участок. Если это хроническое воспаление и починить не получается, то они просто строят ограничительный вал из фиброзной ткани, чтобы инфекция хотя бы не распространялась дальше. Собственно именно поэтому появляются те же кисты вокруг очагов воспаления: организм выращивает оболочку, чтобы отгородиться от источника, подавить который он не может.
И тут мы, такие умные, приходим со стероидами и давим воспалительный процесс. Нога или рука, вся в почёсах от невыносимого зуда атопического дерматита, перестаёт чесаться и на глазах перестаёт быть красной. Болеть перестаёт. Всё это чудно работает, когда кожа почти не повреждена, а стероиды применяются очень коротким курсом. Если же кожа уже травмирована, то мы получим очень сильное торможение процессов регенерации и эпителизации повреждений. В худшем варианте это выглядит как тяжёлые незаживающие язвы, осложнившиеся инфекцией.
Проблемы с коллагеном
Лизилоксидаза. Фермент, обеспечивающий сшивку коллагена и эластина в единую матрицу.
Кортизол и другие стероиды этой группы не только подавляют регенерацию, но и уменьшают синтез коллагена. А ещё они сильно стимулируют все медьсодержащие ферменты. В частности, сильно активируется лизилоксидаза, которая сшивает длинные шнуры линейного коллагена и эластина в стёганое одеяло внеклеточного матрикса кожи.
При длительном воздействии на одни и те же участки это приводит к негативным последствиям: кожа сильно истончается и становится похожей на пергаментную бумагу. Наступает так называемая стероид-индуцированная атрофия кожи. Кожа сухая, склонная к морщинам, легко собирается в складки, которые долго не расправляются. Цвет становится перламутрово-белым, начинают просвечивать венозные сосуды.
Именно поэтому врачи стараются избегать применения стероидов на участках с наиболее тонкой кожей: это веки, мошонка и другие места. Чем толще кожа, тем большую дозу стероидов она может выдержать, прежде чем начнётся патологический процесс.
Дозировки важны
FTU — finger tip unit. Мера дозирования кремов. В правой части видно, сколько FTU нужно, чтобы намазать какую-то часть тела.
Есть очень крутая система дозирования измерения мазей и кремов — FTU (finger tip unit). Например, 2 FTU — это примерно один грамм топического стероидного препарата. В оригинальном исследовании 1 FTU составил 0,49 грамма для мужчин и 0,43 — для женщин. В большинстве зарубежных рекомендаций и обучающих программ именно FTU используется как простая и понятная мера того, сколько нужно стероидов для той или иной патологии.
Пациентка со стероидным синдромом Иценко-Кушинга.
Несмотря на то, что стероиды вроде как наносятся на кожу, они обладают резорбтивным эффектом за счёт всасывания в кровь. В результате при длительном применении, особенно с неверными дозами, есть риски получить не только местные побочные эффекты, но и системные, что намного хуже.
В тяжёлом варианте развивается характерный «кушингоидный» внешний вид. Если помните, кортикостероиды сильно влияют на жировую ткань. При длительном применении они вызывают неравномерную липодистрофию. У человека худеют руки и ноги, зато резко начинает гипертрофироваться подкожно-жировая клетчатка в области головы и живота.
Ещё и «мех» начинает активно расти, что дополнительно травмирует девушек, которые в дополнение к своей кожной патологии получают опухшее лицо, усы и волосатую грудь. Это пройдёт со временем после отмены препарата, но таких эффектов нужно стараться максимально избегать.
Что делать после стероидов
Специфических препаратов для коррекции проблем после применения топических стероидов нет, но можно попробовать помочь восстановлению микрофлоры, которая была нарушена в результате их применения.
Подавление местного клеточного иммунного ответа приводит к активному размножению патогенной микрофлоры, которую в норме держат под контролем макрофаги и другие элементы клеточного ответа.
Мы в лаборатории много работали с различными противовоспалительными составами, один из которых может быть уместен в этой ситуации. У нас есть гель ProbioSkin, основная задача которого состоит в нормализации микробиома и снижении воспалительных реакций. Ключевые компоненты препарата — лизаты бифидо- и лактобактерий. В сочетании с фукогелем водорослевого происхождения они способствуют росту хорошей микрофлоры и подавлению патогенной. Пребиотики же фактически являются кормом для стимуляции роста полезных комменсалов. Для этого мы ввели туда инулин и альфа-глюкан из группы олигосахаридов.
Плюс он может оказаться полезным в восстановлении процессов регенерации за счёт D-пантенола и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты.
В любом случае постарайтесь минимизировать продолжительность курса стероидных препаратов и строго выполняйте рекомендации врача.
Пимекролимус и другие альтернативы
Есть ещё одна относительно новая группа противовоспалительных нестероидных препаратов — ингибиторы кальциневрина. В ряде случаев это отличная альтернатива стероидным кремам, если традиционные методы лечения не помогают либо возникли осложнения от длительного и бесконтрольного применения ГКС в виде, например, стероидной розацеа.
Механизм действия заключается в подавлении кальциневрина, который, в свою очередь, нужен Т-клеткам для создания воспалительных цитокинов. Основные действующие вещества, которые сейчас применяются, — это такролимус и пимекролимус.
Эти препараты отлично снимают воспалительный процесс при розацеа, атопическом дерматите и других кожных патологиях. Иммуносупрессивный эффект у них также есть, но они не вызывают такую атрофию кожи, как глюкокортикостероиды. Тем не менее они также рекомендованы к применению только на участках воспаления и в течение ограниченного времени. Качественных исследований с применением препаратов этой группы более года на данный момент нет.
Вот ключевые эффекты:
- противовоспалительный эффект за счёт локального угнетения Т-лимфоцитов;
- противозудный эффект вследствие высвобождения нейропептидов из клеток периферических нервов;
- отсутствие атрофии кожи при длительном применении в отличие от стероидов.
Действующие вещества отлично работают против атопического дерматита и экземы. При лечении розацеа эта группа препаратов не показывает более высокую эффективность в сравнении с антибактериальными препаратами вроде метронидазола. Тем не менее пимекролимус вполне себе работает, убирая эритему — покраснение — и снижая воспаление. С сосудистыми звёздочками он, впрочем, не справится.
Резюме
Несколько правил применения топических стероидов:
- Не используйте местные стероиды, если воспаление бактериальное. Задавите иммунитет, и вас сожрут.
- Если всё-таки используете местно при наличии бактериального компонента, то делайте это только по назначению врача. Скорее всего, это будет комбинация из стероидов, антибиотика и противогрибкового компонента.
- Соблюдайте длительность лечения. Слишком длинный курс приведёт к атрофии кожи и, возможно, системным побочкам.
- Соблюдайте режим лечения и паузы. Чаще всего стероиды назначают с паузами между применениями. Если мазать непрерывно — растут риски побочек, падает эффективность и растёт риск «синдрома отмены».
- Следите за дозами. Finger tip unit и точные дозировки помогут вам снизить риски побочек.
- Если возможно — попробуйте решить проблемы другими средствами. Стероиды — это всегда крайние меры, пусть и эффективные.
