[Перевод] Биологи приближаются к разгадке узоров Тьюринга

В 1952 году Алан Тьюринг, британский математик, наиболее известный по работе над расшифровкой кодов и искусственным интеллектом, был осуждён за гомосексуализм и приговорён к химической кастрации. Но в процессе этой личной драмы он всё-таки нашёл время для публикации визионерской работы по математике регулярно повторяющихся узоров в природе, которую можно применить к узорам тигров и рыбки данио-рерио, пятнам леопарда и расстояниям между зубами аллигатора.

Сейчас, спустя 60 лет, биологи открывают свидетельства реального существования механизмов морфогенеза, предложенных Тьюрингом в той работе. «Все структуры нам известны, – говорит Джереми Грин, специалист по биологии развития из Королевского колледжа Лондона. – Нам нужно только скрестить химию с математикой, чтобы понять биологию».

Научная работа 1952 года появилась благодаря тому, что Тьюринг хотел разобраться в механизмах, ведущих к появлению естественных узоров. Он предположил, что узоры типа пятен формируются в результате взаимодействия двух химических соединений, распространяющихся по системе примерно как атомы газа в коробке, но с одним отличием. Соединения, которые Тьюринг назвал «морфогенами», распространяются не равномерно, как газ, а с разными скоростями. Одно служит активатором для появления уникальной характеристики, типа полоски тигра, а другая – как ингибитор, периодически встревая и угнетая выделение активатора.

Для объяснения идеи Тьюринга Джеймс Мюррей, почётный профессор по математической биологии из Оксфордского университета и прикладной математик в Принстоне представил поле засохшей травы, по которому разбрелись кузнечики. Если траву поджечь в нескольких случайных местах, и не найдётся влаги, чтобы затушить пожар, то огонь сожжёт всё поле. Если бы этот сценарий развивался по схеме Тьюринга, то жар от пламени заставлял бы некоторых кузнечиков потеть, увлажнять траву вокруг них и создавать таким образом периодические несгоревшие пятна на сгоревшем поле.

Предположение было интересным, но умозрительным. Тьюринг умер через два года после выхода работы, которая оставалась незамеченной десятилетиями. «Он не применил её к какой-либо реальной биологической проблеме, – говорит Мюррей. – Это просто был подарок для математиков, ищущих аналитические задачи».

И хотя в 1970-х произошёл взрыв теоретических работ и компьютерного моделирования, в котором узоры вроде пятен и полосок были благополучно воспроизведены при помощи механизмов Тьюринга, молекулярная биология ещё и близко не подошла к тому, чтобы исследователи могли указать на конкретные молекулы, работающие активаторами и ингибиторами.

Последние исследования утверждают, что такие механизмы могут отвечать за расстояния между волосяными фолликулами у мышей, перьями у птиц, возвышенностями на нёбе мышей и пальцами на лапах мышей.

Некоторые биологи скептически относятся к тому, чтобы признать механизмы Тьюринга единственной причиной появления периодических узоров, в частности из-за наличия других моделей их появления, например, модели, предложенной Льюисом Вулпертом [Lewis Wolpert], почётным специалистом по биологии развития в Университетском колледже Лондона. По его модели клетки определяют свою позицию в пространстве на основе количества каждого из морфогенов, что и приводит к появлению полосок, пятен или пальцев. Более того, по словам Вулперта, «никто ещё не определил молекулы, работающие в механизмах Тьюринга».

Недостаток экспериментальных находок был самым серьёзным препятствием на пути сторонников Тьюринга, но это начинает меняться. Недавно Грин с коллегами определили два химических соединения, ведущих себя, как активатор и ингибитор, приводя к появлению периодических неровностей на нёбе мышиных эмбрионов. Белок «фактор роста фибробластов» (FGF) работает активатором, а генетический вариант «Ёжик-соник» (Shh) – ингибитором. Уменьшая или увеличивая активность этих соединений, учёные изменяли узор неровностей в строгом соответствии с уравнениями Тьюринга.

Биология – наука запутанная и сложная, в ней смешивается множество факторов, что затрудняет экспериментальную демонстрацию связи между узорами и механизмом Тьюринга. В поисках доказательств Грин с коллегами удалили один из гребней на нёбе, увеличив расстояние между гребнями. Если бы механизма Тьюринга не было, там сформировался бы другой гребень. Вместо этого исследователи обнаружили дополнительные гребни, возникающие по разветвлённой схеме и заполняющие пространство – признак наличия механизма.

Механизм Тьюринга применим ко многим системам, и почти слишком обобщён. Исследователи нашли похожие свойства в распространении видов в экологических системах, таких, как модель хищник-жертва, в которых жертвы работают активаторами, размножаются и увеличивают своё количество, а хищники – ингибиторами, регулируя размер популяции. Нейроны также можно математически описать как активаторы и ингибиторы, усиливающие или подавляющие срабатывания соседних нейронов мозга.

«Если у вас есть два любых процесса, работающих, как активатор и ингибитор, из них всегда можно извлечь периодические последовательности», – говорит Грин, приводя в пример рябь, образующуюся на песчаных дюнах. «Тут, конечно, никаких рассеивающих морфогенов нет. Просто у процессов есть свойства, которые можно описать функцией рассеивания».

Тьюринг признавал это в своей работе: «Эта модель упрощённая и идеализированная, а, следовательно, искажающая действительность». Это не значит, что она ложная, просто очень сложно перейти от определения поведения системы, которая, вроде бы, подчиняется механизму Тьюринга, к определению определённых физических процессов, работающих, как активатор и ингибитор. К примеру, эксперименты с полосками данио-рерио показали, что они возникают благодаря механизму Тьюринга, но вместо выделения химических соединений, распространяющихся по системе, у рыбок есть два вида клеток, служащих активаторами и ингибиторами. Молекулы, претендующие на роли активатора и ингибитора, могут существовать только внутри клеточной мембраны и не выделяться железами. Так что для работы механизма клетки должны контактировать друг с другом.

Конечно, у модели Тьюринга есть недостатки. Только один этот механизм не может отвечать за увеличение масштаба в естественных узорах. Хороший пример масштабирования – куриные яйца, они ведь могут быть большими, маленькими, средними, но вне зависимости от оплодотворённого яйца, вылупляется из него целый цыплёнок – без отсутствующих критических важных частей. «Вопрос, на который Тьюринг не отвечает: как получить процесс масштабирования?» – говорит Грин.

Ответ может быть в новой работе, посвящённой формированию пальцев на лапах мышиных эмбрионов. Согласно соавтору Марии Рос из Кантанабрийского университета и совета исследователей Испании, исследование изучает полидактилию – многопалость, к примеру, появление шести пальцев на руке.

Последовательность пальцев напоминает полоски. Но расстояние между кончиками пальцев – длина волны, если позволите – и расстояние между костяшками различаются. Последовательность пропорционально масштабируется. Если эти полоски возникают из механизма Тьюринга, то что-то должно влиять на масштабирование.

Несколько генов ассоциируются с полидактилией, в особенности ген Gli3, регулируемый посредством Shh. В предыдущих исследованиях делался вывод, что отсутствие Gli3 и Shh у мышиных эмбрионов приводило к увеличению класса генов Hox, необходимого для правильного развития структуры тела, включая и количество пальцев.

У мышей 39 Hox-генов в четырёх скоплениях. Рос решила, постепенно удаляя варианты Hox, проверить гипотезу, согласно которой увеличение количества генов Hox приводит к увеличению количества пальцев. Она думала, что количество пальцев уменьшится с уменьшением количества генов Hox. Но случилось обратное: чем больше генов Hox убирали, тем больше появлялось пальцев – вплоть до 15 штук в одном случае.

Дополнительные пальцы были тоньше и расположены ближе. Они разделялись по ветвистому принципу – тому же, который Грин наблюдал в экспериментах с бугорками на нёбе мышей. Когда Джеймс Шарп, системный биолог в Центре генетического регулирования Барселоны и соавтор Рос, скормил данные по толщине и расстоянию между пальцами своим компьютерным моделям, он смог воссоздать этот эффект через механизм Тьюринга.

Оказывается, что в образовании пальцев участвуют два процесса: механизм Тьюринга, производящий узор, напоминающий полоски, и механизм подстройки, контролирующий масштаб через гены Hox. Шарп рассматривает их как разные аспекты одного механизма.

Возможно, лучше считать, что модель Тьюринга играет определённую роль в развитии, и работает в контексте более крупной биологической системы, совместно с другими факторами, а не является отдельным механизмом. «Процесс Тьюринга – это кусочек головоломки в понимании того, как морфогены работают вместе», – говорит Грин.

Мы уже знаем, что гены взаимодействуют как с другими генами, так и с огромным количеством факторов окружающей среды. «Чтобы на самом деле понять биологическое развитие, необходимо узнать, как гены влияют на физические элементы, создающие наблюдаемые последовательности, каковы конкретные биологические элементы, и как они взаимодействуют друг с другом, – говорит Мюррей. Опять-таки, найдётся место и теоретическому моделированию. „Если бы для понимания развития нам нужно было бы использовать одну только генетику, мы бы всё равно не знали, как создать курицу“.