Ниацин и глиобластома

Материальный мир пронизан сложнейшими химическими связями и реакциями: химия окружает нас повсюду, фактически являясь самой сутью бытия. Любое соединение способно принести как пользу, так и вред — исход всегда определяется дозировкой. Эта закономерность в полной мере относится и к витаминам. С ранних лет нам внушали ценность витаминных комплексов, и хотя подобные аргументы часто использовались родителями как уловка ради полезной, но нелюбимой еды, зерно истины в них действительно есть. Тем не менее наши познания о влиянии конкретных микронутриентов на человеческий организм до сих пор неполны, а наука регулярно открывает их новые грани. Так, исследователи из Университета Калгари в Канаде экспериментальным путем выяснили, что повышенные дозы витамина B3 помогают в противодействии глиобластоме. О степени результативности такого подхода повествует научный отчет.

Суть научной работы

Глиобластома (GB, либо глиома четвертой степени по классификации ВОЗ с диким типом IDH) признана одной из наиболее агрессивных солидных опухолей человека. Общепринятый терапевтический протокол при первичном выявлении заболевания подразумевает максимально возможное радикальное удаление новообразования с последующей дистанционной лучевой терапией и приемом перорального препарата темозоломид. К несчастью, эта патология неизлечима: даже на фоне столь агрессивного лечения медиана общей выживаемости не превышает 14,6 месяца, а пятилетний рубеж преодолевают менее 10% больных. Попытки кардинально переломить ситуацию, предпринимавшиеся на протяжении двух последних десятилетий, не принесли прорывных результатов. Использование технологии воздействия на опухоль электрическими полями у жестко отборочной категории пациентов позволило поднять планку общей выживаемости до 20,9 месяца, однако это оборудование остается труднодоступным для широкой клинической практики.

Иммунотерапия, продемонстрировавшая впечатляющую результативность при иных онкологических патологиях, в случае с глиобластомой пока не оправдала надежд. Применение Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) не обеспечило заметного продления жизни заболевших по сравнению со стандартным лечением. Сходные показатели зафиксированы и при задействовании ингибиторов контрольных точек. Тем не менее изыскания в этой сфере продолжаются, поэтому перспективным направлением видится поиск новых сценариев применения уже существующих лекарственных средств.

У пациентов с глиобластомой фиксируется выраженное угнетение защитных сил организма как непосредственно вблизи опухолевого очага, так и в общем русле кровотока. Ранние эксперименты нашей группы доказали, что ниацин (витамин B3) способен реактивировать увядающие иммунные клетки. В частности, он нивелировал неспособность миелоидных структур, выделенных у больных с GB, подавлять размножение стволовых опухолевых клеток головного мозга в лабораторных условиях. Крайне важно, что системное введение ниацина затормозило рост аналогичных клеток у подопытных мышей с внутримозговыми новообразованиями, увеличив продолжительность их жизни.

Опираясь на эти доклинические выкладки, специалисты инициировали клинические испытания I–II фазы, нацеленные на проверку безопасности включения ниацина в базовый терапевтический курс для пациентов с первично диагностированной глиобластомой. Главными задачами стали расчет предельно переносимой дозировки и оценка потенциального влияния на клинический прогноз.

Подготовка к испытаниям

Ключевым ориентиром первой фазы выступала проверка переносимости и вычисление максимальной переносимой дозы (MTD) ниацина на фоне стандартной сочетанной лучевой терапии (RT) и приема темозоломида (TMZ). На втором этапе исследователи стремились зафиксировать прирост показателя выживаемости без прогрессирования к рубежу 6 месяцев (PFS6).

Общеизвестно, что ниацин с пролонгированным высвобождением переносится значительно легче, реже провоцируя сосудистые приливы и гепатотоксические эффекты в сравнении с быстроабсорбируемыми формами. Выбор конкретного фармакологического продукта определялся на базе обнародованных данных о безопасности, полученных при изучении NiacinCRT в терапии дислипидемии.

В проект привлекались взрослые пациенты 18–75 лет с впервые подтвержденной глиобластомой и статусом ECOG 0–2 (от полной активности до состояния самостоятельного передвижения), подходящие под критерии стандартного лечения. Претенденты обладали удовлетворительными показателями крови, почек и печени, без хронического гепатита, ВИЧ или тяжелых сопутствующих патологий. В число исключений вошли активная язва ЖКТ, желудочные кровотечения и симптоматическая подагра. Лицам на фоне приема статинов предписывался двухнедельный перерыв. Ранее получавшие системное специфическое лечение или лучевую терапию больные отсеивались. Пациенты с иными онкопатологиями в анамнезе также не допускались, за исключением успешно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально устраненного рака шейки матки или иных солидных опухолей без рецидивов на протяжении пяти и более лет. Позднее в протокол ввели корректировки, согласно которым доброкачественные или низкорисковые новообразования, не требующие активных вмешательств, не служили поводом для дисквалификации.

Испытуемые получали стандартный протокол Штуппа: лучевую терапию (суммарная доза 60,0 Гр, разделенная на 30 ежедневных фракций по 2 Гр в течение шести недель, пять раз в неделю) в сочетании с темозоломидом (75 мг/м² ежедневно в период облучения с последующим переходом на поддерживающие дозы 150/200 мг/м² с первого по пятый день каждого месяца на протяжении полугода). По усмотрению лечащего врача ежемесячный прием TMZ мог пролонгироваться до 12 циклов.

Изображение №1

За семь дней до старта лучевой терапии пациентам назначали ниацин в стартовой дозировке 500 мг перед сном, с постепенным наращиванием объема каждые четыре недели согласно утвержденной схеме. Подобный дизайн позволял протестировать переносимость монорежима до подключения базовой терапии. Изначально планировался подъем до 2500 мг, а спустя месяц — до 3000 мг перед сном, однако от последней ступени перед переходом ко второй фазе отказались. Дозировки в 2500 и 3000 мг требовали ювелирного контроля гематологических профилей и печеночных ферментов, поскольку они кратно превосходили стандартные антидислипидемические нормы. В результате на втором этапе максимальная поддерживающая планка была ограничена 2000 мг.

В период одновременного прохождения лучевой терапии, приема темозоломида и ниацина участники каждую неделю сдавали анализы для мониторинга костного мозга, функции почек и печени. Помимо регулярных осмотров у радиотерапевта, перед каждым наращиванием дозы витамина проводилась консультация онколога-химиотерапевта. На этапе ежемесячной комбинированной терапии мониторинг крови и врачебные осмотры организовывались перед стартом нового цикла TMZ. Эскалация дозы ниацина производилась спустя два дня после завершения пятидневного приема темозоломида, что помогало безошибочно идентифицировать источник возможных побочных реакций. Если прием ниацина прерывался более чем на четыре недели в ходе сочетанной фазы либо суммарно более чем на шесть недель на этапе поддерживающего лечения, пациента исключали из протокола. После окончания курса TMZ прием витамина продолжался вплоть до прогрессирования болезни, появления непереносимости или отказа больного. Для купирования кожных приливания и зуда допускался профилактический прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 81 или 325 мг). Также в рамках стандартной практики проводилась профилактика пневмоцистной пневмонии.

В итоговый анализ эффективности вошли все участники, прошедшие как минимум один цикл ежемесячной поддерживающей терапии и контрольное МРТ-сканирование. Первое томографическое исследование выполнялось спустя шесть недель после завершения облучения, далее — каждые восемь недель. Промежуточную оценку фазы II курировал независимый радиолог с использованием адаптированных критериев RANO. Значение PFS6 вычислялось как временной интервал от момента регистрации человека в программе до факта прогрессирования, выбывания из-под контроля врачей или летального исхода.

Результаты

Фаза I

Набор участников осуществлялся с марта 2021 по июнь 2023 года. Таблица №2 отражает профиль безопасности для 14 из 17 зачисленных добровольцев. Трое выбыли из токсикологического отчета: двое отозвали согласие до приема ниацина, у третьего после первой же дозы развилась гидроцефалия. Данное осложнение сочли независимым от препарата, однако оно исключило человека из дальнейших процедур. Исходные параметры всех субъектов сведены в таблице №1, так как участники первой фазы автоматически вошли во вторую.

Таблица №1

Частота нежелательных явлений росла пропорционально дозировке. Во второй таблице зафиксированы побочные эффекты, расцененные клиницистами как потенциально или достоверно связанные с приемом витамина. В скобках приведено количество лиц, столкнувшихся с конкретной реакцией.

Таблица №2

У двух пациентов на фоне суточной дозы ниацина в 2500 мг проявились дозолимитирующие токсические эффекты (тромбоцитопения третьей степени тяжести и острая печеночная недостаточность, потребовавшая госпитализации), что заставило заморозить дальнейшее наращивание дозировки. Единственный зафиксированный случай тромбоцитопении третьей степени на дозе 500 мг, хотя и мог частично провоцироваться витамином, с большей вероятностью объяснялся действием темозоломида.

В июне 2023 года Комитет по мониторингу безопасности (DSMC) проанализировал накопившиеся данные и санкционировал пролонгацию клинического испытания, утвердив дозировку в 2000 мг ежедневно в качестве оптимального стандарта для второй фазы.

Промежуточный анализ фазы II

Изображение №2

Во второй этап вошли 29 человек (включая контингент первой фазы). Критериям оценки PFS6 соответствовали 24 пациента. Четыре человека отсеялись до получения лечебных доз (двое отказались сами, двое выбыли по иным причинам, включая упомянутый случай гидроцефалии).

Согласно централизованному радиологическому аудиту, показатель шестимесячной выживаемости без прогрессирования достиг 82,3%. Медиана PFS составила 10 месяцев при медиане общей выживаемости в 17 месяцев. Годовая общая выживаемость зафиксирована на отметке 77,5%, а расчетная статистическая мощность испытания превысила 93%.

У больных, пополнивших ряды участников на втором этапе, новых специфических осложнений не выявлено. Лидирующие позиции по-прежнему занимали преходящие приливы жара, зуд, утомляемость и тошнота. Из-за токсичности прием ниацина пришлось прекратить еще четверым пациентам по причине стойкого повышения трансаминаз, тяжелой тромбоцитопении и нейтропении. Комитет по безопасности постановил продолжать работу без коррекции протокола.

Углубленный срез показал, что у лиц с метилированием промотора MGMT значение PFS6 составило 85,7%, тогда как при отсутствии такового — 77,9%. Текущий объем выборки пока не позволяет делать исчерпывающие выводы по иным прогностическим маркерам.

Заключение исследователей

Настоящая работа представляет собой первые в своем роде двухфазные клинические испытания с эскалацией дозы ниацина (до 2 г в сутки) на фоне химиолучевой терапии глиобластомы. Предварительный срез данных продемонстрировал уровень шестимесячной безпрогрессивной выживаемости, существенно превосходящий исторические контрольные значения.

Первоначальной целью промежуточного анализа была проверка целесообразности проекта: протокол предусматривал остановку испытаний при отсутствии клинически значимых преимуществ комбинированной схемы. Однако прирост PFS6 на 28,5% превзошел самые смелые ожидания.

Анализ токсичности подтвердил предсказуемость побочных реакций, пересекающихся с профилем темозоломида (в первую очередь гепатотоксичность и угнетение ростков крови). Полученные результаты напоминают о том, что интеграция любых нутриентов или биодобавок в жесткие онкологические протоколы несет скрытые риски и требует высочайшей точности планирования.

Особую ценность придает тот факт, что более половины участников (58,3%) имели неблагоприятный статус с неметилированным промотором MGMT, что традиционно сулит худший прогноз. Несмотря на ограничения в виде относительно небольшой выборки, авторы подчеркивают острую необходимость поиска нестандартных сценариев перепрофилирования известных фармакологических агентов.

Авторы надеются, что финальные выводы поддержат текущий оптимизм и послужат импульсом к полноценному внедрению ниацина в клинические алгоритмы борьбы со столь грозным недугом. С полным текстом отчета можно ознакомиться в публикации ученых.

Эпилог

В центре внимания исследователей оказалась гипотеза о терапевтическом потенциале витамина B3 в отношении глиобластомы. Базируясь на открытии о способности опухоли подавлять противоопухолевый иммунитет, ученые предположили, что ниацин способен вернуть лимфоцитам способность уничтожать злокачественные клетки. Успех экспериментов на лабораторных мышах открыл дорогу к клиническим испытаниям.

Установленный порог эффективности предполагал рост шестимесячной безпрогрессивной выживаемости минимум на 20%. Первые результаты на группе из 24 человек перекрыли этот рубеж: у 82% пациентов болезнь не прогрессировала, что почти на 28% выше базовых показателей прошлых лет. Тем не менее исследователи призывают к сдержанности: глиобластома остается трудноразрешимой задачей для современной медицины.

Несмотря на кажущуюся безопасность витаминных препаратов, высокие дозировки ниацина обладают выраженным фармакологическим действием и потенциальной токсичностью, поэтому любые эксперименты подобного рода требуют строгого врачебного контроля.

В перспективе научная группа намерена расширить когорту испытуемых до 48 человек. Эта работа демонстрирует не только потенциал витамина B3, но и важность смелых поисков эффективных решений в самых неожиданных направлениях.

Немного рекламы

Благодарим за то, что остаетесь с нами! Интересуетесь нашими публикациями и хотите видеть больше экспертных материалов? Поддержите проект заказом или рекомендацией коллегам: надежные облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальная альтернатива серверам начального уровня, созданная специально для вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19, или как грамотно распределять ресурсы сервера? (доступны конфигурации с RAID1/10, вплоть до 24 ядер и 40GB DDR4).

Ищете серверы Dell R730xd с двухкратной выгодой в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас: 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — от $99! Узнайте подробности в нашей статье: Как выстроить корпоративную инфраструктуру на базе серверов Dell R730xd E5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за символические деньги?

 

Источник