Международная группа под руководством учёных из Стэнфордского университета обнаружила вероятное объяснение биологической загадки, существовавшей десятилетиями: почему от аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка и ревматоидный артрит, страдает гораздо больше женщин, чем мужчин.
По данным некоммерческой Ассоциации аутоиммунных заболеваний, женщины составляют около 80 процентов людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями — более чем 100 недугами, от которых страдают в общей сложности 50 миллионов американцев. Проще говоря, эти заболевания манипулируют иммунной системой организма, атакуя здоровые ткани.
В работе, опубликованной в четверг в журнале Cell, исследователи приводят новые доказательства того, что молекула под названием Xist — произносится как слово «exist» и встречается только у женщин — является главным виновником этих заболеваний.
По словам исследователей, более глубокое понимание этой молекулы может привести к созданию новых тестов, которые позволят раньше выявлять аутоиммунные заболевания, а в долгосрочной перспективе — к новым и более эффективным методам лечения.
У женщин обычно две Х-хромосомы, а у мужчин — одна Х и одна Y. Хромосомы — это плотные пучки генетического материала, которые несут в себе инструкции по созданию белков. Xist играет важную роль, инактивируя одну из Х-хромосом у женщин, предотвращая катастрофическое перепроизводство белков.
Однако команда исследователей обнаружила, что в процессе работы Xist также генерирует странные молекулярные комплексы, связанные со многими аутоиммунными заболеваниями.
Открытие роли молекулы Xist не объясняет, как мужчины заболевают этими болезнями, или почему некоторые аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1-го типа, чаще встречаются у мужчин.
«Очевидно, что здесь должно быть что-то ещё, ведь десятая часть пациентов с волчанкой — мужчины», — говорит Дэвид Карп, руководитель отделения ревматических заболеваний Юго-Западного медицинского центра в Далласе. «Так что это не единственный ответ, но очень интересный кусочек головоломки».
Повесть о двух иксах
Аутоиммунные заболевания долгое время были трудноизлечимыми. Методы лечения ограничены, а многие заболевания являются хроническими и требуют пожизненного лечения. Большинство из них не поддаются лечению, что оставляет миллионам американцев надежду на то, что наука в конце концов предложит лучшее объяснение этим недугам.
Стефани Буксгевден было 25 лет, когда у неё начались проблемы со зрением на левом глазу, и она обнаружила, что не может держать шприц в левой руке — важнейший инструмент для работы медсёстры. Причина: рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует защитную оболочку головного, спинного мозга и зрительных нервов.
«Я была подавлена и напугана, потому что знала, что лекарства от этого нет», — говорит жительница Вирджинии. «Все планы, которые я строила и над которыми упорно работала, вдруг оказались под угрозой, а гарантий их реализации больше не было».
Предыдущие теории предполагали, что гендерный дисбаланс при этих заболеваниях может быть вызван основными женскими гормонами, эстрогеном и прогестероном, или просто наличием второй Х-хромосомы.
Заманчивую подсказку дали мужчины, у которых есть две Х-хромосомы и одна Y-хромосома — редкое состояние, называемое синдромом Клайнфельтера. У таких мужчин гораздо выше риск заболеть аутоиммунными заболеваниями, что позволяет предположить, что количество Х-хромосом играет важную роль.
Говард Я. Чанг, старший автор статьи в Cell, профессор дерматологии и генетики в Стэнфорде, говорит, что начал обдумывать идеи, которые привели к новому открытию, после того, как выявил более 100 белков, которые либо напрямую связываются с Xist, либо с другими белками, которые связываются с Xist. Изучая эти белки, он заметил, что многие из них были связаны с аутоиммунными заболеваниями.
Чанг и его команда вывели самцов мышей, которые производили Xist, чтобы проверить, будут ли самцы, производящие эту молекулу, также иметь более высокий уровень аутоиммунных заболеваний.
Поскольку самого по себе Xist недостаточно для возникновения аутоиммунного заболевания, учёные использовали экологический триггер, чтобы вызвать у этих мышей заболевание, похожее на волчанку. Они заметили, что самцы мышей вырабатывали Xist на уровне, близком к уровню обычных самок мышей и значительно превышающем уровень обычных самцов мышей.
У людей генетика и факторы окружающей среды, такие как вирусная или бактериальная инфекция, также могут способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний.
Учёные получили сыворотки от пациентов с дерматомиозитом — редким аутоиммунным заболеванием, вызывающим мышечную слабость и кожные высыпания. Сыворотка — это часть крови, содержащая антитела, которые борются с болезнью. Они обнаружили, что у этих пациентов комплексы Xist производят так называемые аутоантитела. Вместо того чтобы защищать организм от захватчиков, как это делают антитела, аутоантитела нацеливаются на отдельные части организма.
Инактивация второй Х-хромосомы остаётся важным процессом, «от которого не всегда хочется избавляться или слишком сильно вмешиваться в него», — говорит Карп из Юго-Западного университета. «Но данная работа направлена в совершенно другое русло и говорит о том, что механизм, необходимый для выключения второй Х-хромосомы, сам по себе может быть ответственен за возникновение аутоиммунитета», — говорит Карп.
Лучшее понимание механизмов развития этих заболеваний будет иметь большое значение, если исследователи смогут использовать его для разработки новых диагностических инструментов, добавил он: «Мы всё ещё используем лабораторные тесты, разработанные в 1940-х, 50-х и 60-х годах, потому что их было легко проводить, и они выявляли наиболее сильные аутоиммунные реакции».
Долгий путь к новым методам лечения
Джеффри А. Спаркс, младший врач и директор отделения иммуно-онкологии и аутоиммунитета в больнице Бригама и Женщин, говорит, что будет интересно посмотреть, как доступные сейчас варианты лечения могут вписаться в этот новоизобрётенный механизм.
«Перспективы здесь громадные», — сказал Спаркс, который не участвовал в исследовании, добавив: «Думаю, если понять фундаментальные механизмы, уже можно будет думать о разработке терапии, ранней диагностике и профилактике».
Однако до серьёзных успехов в лечении могут пройти годы, считает Кит Б. Элкон, адъюнкт-профессор иммунологии и помощник директора Центра врождённого иммунитета и иммунных заболеваний при Университете Вашингтона. Тем не менее, по его словам, научные прорывы последних 20 лет продлили жизнь многим людям с аутоиммунными заболеваниями.
В 1950 году, если бы вам поставили диагноз «волчанка», это было бы так же плохо, как получить диагноз «рак», — говорит Элькон. «Но за последние 15-20 лет произошли поразительные прорывы в понимании болезни. Сейчас она находится на пороге того, чтобы стать управляемой».
Буксгевден, которой сейчас 36 лет и которая является кандидатом наук в области сестринского дела, использует иммунодепрессанты для лечения РС. Она сказала, что её воодушевляет тот факт, что «мы добились прогресса, в частности, в этом исследовании, чтобы лучше понять, что именно провоцирует заболевание».
