Даже жизненно важные гены могут проиграть в эволюционной гонке вооружений, которая может спровоцировать изменения в них и даже замену этих генов
Зачастую считается, что жизненно важные гены «застыли» в эволюционном времени – они развиваются очень медленно, если вообще развиваются, так как изменение или отмирание такого гена приведет к гибели организма. Между насекомыми и млекопитающими – сотни миллионов лет эволюции, но, как показывают эксперименты, гены Hox, регулирующие формирование комплекции тела у плодовых мушек Drosophila можно запросто заменить на аналогичные гены, имеющиеся у мышей – настолько они похожи. Такая примечательная эволюционная сохраняемость – это основополагающая концепция в геномных исследованиях.
Но новое исследование ставит такое обоснование генетической сохраняемости буквально с ног на голову. Сотрудники из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле сообщили в журнале eLife, что большой класс генов у плодовых мушек одновременно играет критически важную роль для выживания и при этом стремительно развивается. На самом деле, проведенный учеными анализ показывает, что способность этих генов к постоянным изменениям – ключ их природы. «Это не только заставляет усомниться в догме, но и разносит ее в пух и прах», – говорит Хармит Малик, исследователь из Медицинского Института Говарда Хьюза, который был супервизором исследования.
«Эта работа так прекрасна», – сказал Мануян Лонг, эволюционный генетик из университета Чикаго. – «Исследователи обнаружили, что стремительно меняющийся гетерохроматин разгоняет эволюцию новых жизненно важных генов. Просто захватывающе!»
Неожиданная важность новизны
В 1970-е и 1980-е годы в эволюции и биологии развития доминировала идея, что гены, кодирующие жизненно важные функции, обладают сильно «законсервированными» последовательностями – и наоборот. Считалось, что новые гены возникают редко, если вообще возникают. Но к началу 2000-х несколько исследователей показали, что молодые, стремительно развивающиеся гены в природе не редки. Пусть эволюция и функционирование этих молодых генов сопряжены с большими вопросами, предполагалось, что это, в сущности, мишура, и такие гены дают лишь мелкие и несущественные преимущества, нисколько не важные для выживания.
Вот почему в 2010 году Лонг был настолько удивлен, что получилось, когда он и его студенты «вырубили» 200 молодых, новых генов у дрозофилы, воспользовавшись методом под названием РНК-интерференция.
Оказалось, что почти 30% из этих молодых генов являются жизненно важными; без них мушки гибли. Но еще удивительнее, что процент жизненно важных старых генов оказался примерно таким же — всего примерно 25%-35%. Молодые гены могут кодировать жизненно важные функции примерно с той же вероятностью, что и старые.
«Я был реально шокирован и по-настоящему воодушевлен», – сказал Лонг, – «мы чувствовали, что старые идеи, разделяемые в нашей дисциплине, неправильны, некорректны». Поскольку их открытие казалось еретическим, Лонг заявил, что они решили тщательно собрать данные и провести дополнительные тесты при помощи новых технологий, в частности, CRISPR. Команда обновила свое исследование 2010 года, выпустив свежий препринт, затрагивавший некоторые методологические сложности первого исследования, с расширенным анализом, охватившим еще 702 новых гена дрозофилы. В целом, в новой статье были сделаны все те же общие выводы, но поставлены новые вопросы: что именно делают эти молодые гены, и как они приобрели такую важность?
Сравнивая старое и новое
Чтобы ответить на эти вопросы, Малик и его аспирантка Бхаватхарини Касинатан сосредоточились на генах ZAD-ZNF, крупнейшем семействе факторов транскрипции у насекомых. Некоторые из этих генов в более раннем исследовании Лонга были помечены как новые и жизненно важные, но их функция была не вполне понятна. Оказалось, что примерно 70 из этих генов ZAD-ZNF присутствуют у всех видов Drosophila, а 20 – нет: они несколько раз приобретались и терялись в течение эволюции различных видов Drosophila, растянувшейся на 40 миллионов лет.
К удивлению исследователей, 20 генов, специфичных для Drosophila melanogaster моггли кодировать жизненно важные функции с той же вероятностью, что и те 70, которые «строго» сохранялись на протяжении более 40 миллионов лет. Эти результаты послужили независимым подтверждением наблюдений Лонга, охвативших весь геном Drosophila; именно этот результат Лонг и называет «красивым».
Но вышла и еще одна странность: Малик и Касинатан наблюдали,что среди этих 20 генов, специфичных для D. melanogaster, стремительнее всех развивались именно те, которые с наибольшей вероятностью кодировали жизненно важные функции; другие развивались медленнее.
На данном этапе исследования, по словам Малика, «начинаешь по-настоящему сомневаться во всех своих представлениях о биологии, поскольку как будто спрашиваешь себя: “Минуточку. А что это такое?”»
Гонка за важностью
Чтобы еще глубже докопаться до этих озадачивающих результатов, Касинатан стала искать подсказки в функциях Nicknack и Oddjob, двух жизненно важных генов ZAD-ZNF, которые развивались быстро. Когда она проверила, где именно они проявляют активность в клетках Drosophila, ее ожидал еще один сюрприз: эти факторы транскрипции оказались локализованы совсем не в эухроматине, той части генома, где находится большая часть генов.
Напротив, они были расположены в гетерохроматине – плотно упакованных участках ДНК, которые остаются преимущественно в «спящем режиме», поскольку содержат в основном некодирующую ДНК и другой так называемый «генетический мусор». Молекулярная биология до сих пор в основном игнорировала гетерохроматин, ученые предпочитали уделять внимание насыщенному генами эухроматину, где и происходит большая часть всего интересного. Но, пусть даже гетерохроматин и считается скучной свалкой генома, в нем действительно содержатся некоторые последовательности, важные для текущего обслуживания клетки. Например, центромеры – рибосомная РНК, участвующая в сборке белков, а также некоторые регуляторные участки РНК, управляющие экспрессией генов в рамках всего генома. Поскольку эти гены развиваются настолько быстро, гетерохроматиновые участки у разных генов отвечают в целом за одни и те же жизненно важные функции, но лежащие в их основе последовательности ДНК полностью отличаются.
По мнению Малика, именно это и объясняет столь стремительное развитие Oddjob и Nicknack: им приходится корректировать стремительно меняющуюся ДНК-среду гетерохроматина, чтобы она оставалась функциональной. В некоторых отношениях они напоминают гены иммунной системы, быстро меняющиеся в ответ на стремительную эволюцию патогенов и участвующие в своеобразной гонке вооружений. Но в данном случае, считает Малик, «гонка вооружений, можно сказать, происходит в самом геноме, просто для сохранения его важнейших функций».
Чтобы подробнее исследовать функции двух этих генов, исследователи поменяли экземпляры Nicknack между двумя близкими видами мушек, D. melanogaster и D. simulans, чтобы посмотреть, смогут ли две версии гена функционально заменить друг друга. Любопытно, но оказалось, что ген Nicknack от melanogaster может спасти жизнь только самкам simulans, но не самцам. Дело в том, что у самцов огромная Y-хромосома, полная гетерохроматина. Малик объясняет: Nicknack от melanogaster может в достаточной степени восстановить работу генома, чтобы обеспечить выживание самок simulans, но у самцов simulans его работа заглушается стремительно развивающимся гетерохроматином.
«Мы полагаем, что в ходе развития действительно важные гены… сохраняются исключительно хорошо»,- говорит Касинатан, – «но есть пример с семейством генов, очень важным для развития, и достаточно поменять в этих генах факторы транскрипции, чтобы гены перестали работать. Это удивительно и по-своему круто».
Как быть незаменимым
Есть в этом и парадокс: если новые гены жизненно важны, то как же организмы ранее без них обходились? Малик видит две возможности. Во-первых, предковый ген мог уступить свою функцию новому гену. Во-вторых, новый ген может выполнять функцию, в которой более древние организмы не нуждались. Сегодня биологические виды сталкиваются с проблемами, с которыми не приходилось иметь дело их предкам, и эти новые проблемы требуют новых решений. Но что, если «именно эволюция этих гетерохроматиновых последовательностей и стала фактором, потребовавшим возникновения новой жизненно важной функции?» – задается вопросом Малик.
«Сама жизненно важная функция может не сохраняться, и это еретическая концепция», – продолжает он, – «мы не просто говорим, что жизненно важные гены не сохраняются. Мы говорим, что, возможно, жизненно важные функции не сохраняются, поскольку здесь все зависит от контекста».
Теперь Касинатан и Малик присматриваются к другим факторам транскрипции ZAD-ZNF, многие из которых также локализованы в гетерохроматине. «Этот отдел генома, который мы ранее в основном игнорировали, поскольку он так беден генами… он, как минимум в том, что касается ZAD-ZNF, содержит разгадку парадокса о том, почему молодые гены становятся жизненно важными», – сказал Малик.
Это открытие могло бы оказаться важным для выявления генов, вызывающих множество заболеваний и объясняющих многие биологические тайны. «Если вас интересует, как работают центромеры и вы просто смотрите на гены, полностью сохранившиеся у людей, дрожжей и мух, то вы можете упускать какие-либо иные важные гены, на которые можно нацелить терапию», – говорит Малик, – «наша интуиция и догмы как бы сбивают нас, приводя к точке зрения, с которой мы не видим многих важных биологических аспектов».
