В новой японской лаборатории международная команда учёных пытается выяснить, что заставляет нас засыпать
Цукуба, Япония. За пределами Международного института объединённой медицины воздух наполнен тяжёлым и сладким запахом османтусов, а большие золотые пауки плетут свои паутины в кустах. Два человека в касках тихо переговариваются, измеряя площадь синевато-серых стен рядом со входом и нанося на них клей. Здание настолько новое, что на него даже ещё вывески не успели повесить.
Институту всего пять лет, самому зданию ещё меньше, но в него уже съехалось более 120 исследователей из таких разных областей, как пульмонология и химия, и из разных стран, от Швейцарии до Китая. В часе езды на север от Токио, на территории Цукубского университета при финансировании от японского правительства и других источников директор института Масаси Янагисава [Masashi Yanagisawa] создал пространство для изучения основ биологии сна — что отличается более распространённых предметов изучения, вроде причин возникновения проблем со сном и методов их лечения. Здесь полно комнат со сверкающим оборудованием, тихих палат, в которых спят мыши, и просторных рабочих мест, объединённых спиральной лестницей. Здесь огромные ресурсы сконцентрированы на изучении того, зачем, собственно, живым организмам нужен сон.
Задайте исследователям этот вопрос и послушайте, как в их голос вкрадываются чувства благоговения и разочарования. Удивительно, насколько универсален сон: посреди лихорадочных битв за выживание, во все эпохи кровопролитий, смерти, побегов, несчётные миллионы живых существ ложились, чтобы побыть без сознания какое-то время. Это не выглядит, как подходящий способ проводить полную борьбы жизнь. «Это безумие, но так дела и обстоят», — говорит Тарья Поркка-Хейсканен [Tarja Porkka-Heiskanen] из Хельсинского университета, ведущий биолог-сомнолог. То, что такая рискованная привычка так распространена и постоянна, говорит о том, что идущие во время сна процессы должны быть крайне важными. То, что сон даёт спящему, стоит того, чтобы снова и снова искушать смерть в течение всей жизни.
Точная польза сна всё ещё остаётся загадкой, и многих биологов эта неизвестность завораживает. Одним дождливым вечером в Цукубе группе учёных института, собравшихся в изакая-баре, удается не упоминать сон всего лишь первые полчаса общения. Даже простейшей медузе приходится дольше отдыхать, если заставить её бодрствовать больше обычного — об этом с удивлением сообщает один из учёных, цитируя новую работу, описывавшую эксперимент, в котором этих мелких существ периодически подталкивали струями воды. А голуби — вы читали работу про голубей? — спрашивает другой учёные. Все исследователи соглашаются, что во сне происходит нечто удивительное. На столе овощи и темпура остывают, забытые перед лицом удивительных загадок.
В частности именно эту потребность восполнить недостаток сна, которую наблюдали не только у медуз и людей, но и у всех представителей животного мира, пытаются использовать учёные, чтобы решить задачу необходимости сна в целом. Необходимость в сне многие считают ключом к пониманию того, что он нам даёт.
Биологи называют эту потребность «сонным давлением»: если не ложитесь спать слишком долго, давление возрастает. Чувствуете сонливость по вечерам? Естественно — вы весь день не спали, и нагнетали сонное давление. Но, как и «тёмная материя», это название описывает то, природу чего мы пока не понимаем. Чем больше вы размышляете над сонным давлением, тем больше оно походит на игру в загадки от Толкина: что растёт, когда вы бодрствуете, и рассеивается во сне? Это что, таймер? Молекула, прирастающая в течение дня и требующая удаления? Что это за метафорический подсчёт часов, запрятанный в каком-то отделе мозга, ожидающий, пока его не обнулят ночью?
Иначе говоря, спрашивает Янагисава, размышляющий об этом в своём персональном, залитом солнцем офисе института: «Какова физическая основа сонливости?»
Биологические исследования сонного давления начались более ста лет назад. В некоторых из самых знаменитых экспериментов французский учёный не давал собакам спать по десять дней. Затем он выкачивал жидкость из их мозга и вводил её в мозг хорошо отдохнувших собак, которые мгновенно погружались в сон. В этой жидкости содержалось что-то, накапливающееся во время недосыпания, что заставляло собак засыпать. Так началась охота за этим ингредиентом — помощником Морфея, пальцем на выключателе света. Очевидно, обнаружение этого гипнотоксина, как назвал его французский исследователь, должно было раскрыть секрет того, почему животных клонит в сон.
В первой половине XX века другие исследователи начали прикреплять электроды к скальпу людей, пытаясь через череп посмотреть на спящий мозг. Используя электроэнцефалограммы (ЭЭГ), они обнаружили, что во сне мозг вовсе не выключается, а работает по определённой схеме. После того, как глаза закрываются, а дыхание становится более глубоким, плотное и лихорадочное мельтешение электрических волн ЭЭГ сдвигается и превращается в необычно длинные, пульсирующие волны раннего сна. Через 35-40 минут замедляется метаболизм, дыхание выравнивается, и спящего уже не так легко разбудить. Через некоторое время мозг переключается и волны снова становятся короткими и плотными: это фаза быстрого сна [rapid eye movement, REM], в которой мы видим сновидения. Один из первых исследователей REM обнаружил, что, наблюдая за движениями глаз по веками, он может предсказать, когда младенец проснётся — матерей такой трюк поражал. Люди раз за разом повторяют этот цикл, просыпаясь в конце фазы REM, с памятью, заполненной крылатыми рыбами и мелодиями, которые они не могут вспомнить.
Сонное давление меняет эти мозговые волны. Чем больше испытуемому не давали спать, тем больше будут волны во время фазы медленного сна, предшествующей REM. Это явление наблюдалось практически у всех живых существ, которых снабжали электродами и держали без сна слишком долго — у птиц, морских котиков, кошек, хомяков и дельфинов.
Если вам нужны ещё доказательства того, что сон, с его странной многоступенчатой структурой и тенденцией к заполнению вашего сознания всякой ерундой, это не просто некое пассивное состояние, экономящее энергию, то знайте, что у сирийских хомячков наблюдали следующую особенность: они просыпались от спячки, чтобы поспать. То, что они получали в результате сна, недоступно им во время зимней спячки. Даже несмотря на то, что она замедляет практически все процессы в их телах, сонное давление всё равно накапливается. «Я хочу узнать, почему конкретно эта активность мозга так важна?» — говорит Каспер Вогт, один из исследователей, собравшихся в новом институте в Цукубе. Он показывает на свой экран, где видны данные по срабатыванию нейронов у спящих мышей. «Что тут такого важного, чтобы рисковать быть съеденным, не есть самому, откладывать размножение — бросать всё, ради этого?»
Поиски гипнотоксина нельзя назвать неудачными. Несколько субстанций продемонстрировали чёткую возможность вызывать сон — включая молекулу аденозина, накапливающуюся в определённых участках мозга бодрствующих мышей, и исчезающую во время сна. Аденозин особенно интересен тем, что, судя по всему, именно на аденозиновые рецепторы воздействует кофеин. Когда он связывается с ними, у аденозина это уже не получается — так работает бодрящее свойство кофе. Но работа над гипнотоксинами полностью не объясняет, как именно организм отслеживает сонное давление.
К примеру, если аденозин усыпляет нас в момент перехода от бодрствования ко сну, откуда он берётся? «Никто не знает», — замечает Майкл Лазарус, исследователь института, изучающий аденозин. Некоторые говорят, что из нейронов, некоторые — что это другой класс клеток мозга. Но согласия нет. В любом случае, «вопрос не в хранении», — говорит Янагисава. Иными словами, сами эти субстанции не хранят информацию о сонном давлении. Они представляют собой только реакцию на него.
Вызывающие сон вещества могут появляться в процессе создания новых связей между нейронами. Чиара Чирелли и Джулио Тонони, исследователи сна из Висконсинского университета, предполагают, что, поскольку наш мозг строит эти связи во время бодрствования, то, возможно, во время сна он убирает ненужные связи, устраняет воспоминания или образы, не согласующиеся с другими, или бесполезные с точки зрения познания мира. «Сон — это полезный для мозга способ избавиться от воспоминаний», — рассуждает Тонони. Ещё одна группа учёных обнаружила белок, внедряющийся в мало используемые синапсы и разрушающий их, а делать у него это получается, в частности, при высоком уровне аденозина. Возможно, этот процесс очистки происходит во сне.
В этом процессе всё ещё много неизвестных величин, и исследователи прорабатывают множество других направлений в стремлении добраться до истоков сонного давления и сна. Одна группа из Цукубского университета под руководством Ю Хайаси, уничтожает определённую группу клеток в мозге мышей — и эта процедура может приводить к неожиданным последствиям. Мешая мышам испытывать фазу быстрого сна, встряхивая их как раз в тот момент, когда они собираются в неё входить, вызывает сильное давление быстрого сна, которое мышам приходится восполнять в следующем цикле сна. Страдают ли мыши от этого — другой вопрос, а пока команда исследует то, как быстрый сон влияет на их способности в когнитивных тестах. Но из эксперимента следует, что эти клетки, или некие наборы клеток, в которые они входят, могут хранить в себе записи сонного давления, когда дело касается просмотра сновидений.
Янагисава всегда склонялся к проектам эпического размаха — например, к массовому исследованию тысяч белков и клеточных рецепторов с целью понять их предназначение. Именно такой проект и привёл его к изучению сна примерно 20 лет назад. Они с коллегами, открыв нейромедиатор, названный ими орексин, поняли, что при его недостатке мыши падают в обморок потому, что засыпают. Оказалось, что этого нейромедиатора не хватает у людей, страдающих нарколепсией — они не могут его производить. Эта идея помогла вызвать настоящую волну исследований, изучающих это состояние. Группа химиков из Цукубского университета работает совместно с фармакологической компанией над исследованием потенциала имитирующих орексин веществ для лечения такого заболевания.
В настоящее время Янагисава с коллегами работают над крупным проектом масштабного изучения генов, призванным определить гены, связанные со сном. Участвующим в проекте мышам вводят вещество, вызывающее мутации. Затем их снабжают датчиками для ЭЭГ, и когда они ложатся спать на подстилке из опилок, машины записывают их мозговые волны. На сегодня учёные проанализировали сон уже более 8000 мышей.
Когда мышь спит как-то неправильно — часто просыпается, или спит слишком долго — исследователи начинают копаться в её геноме. Если они находят ту мутацию, которая может вызывать этот эффект, они пытаются создать мышь, с такой мутацией, и изучают вопрос прерывания сна. Многие успешные учёные годами ведут подобные исследования у таких животных, как плодовые мушки, и достигают впечатляющих результатов. Но преимущество использования мышей, хотя такие эксперименты по сравнению с экспериментами над мушками, очень дороги, состоит в том, что к мышам можно подключить электроды ЭЭГ, прямо как к человеку.
Несколько лет назад эта группа учёных обнаружила мышь, которая никак не могла избавиться от сонного давления. Её ЭЭГ показывал, что она живёт в состоянии постоянной изматывающей сонливости. Те же симптомы демонстрировали и мыши с такой мутацией, созданные специально.«У этого мутанта сонных волн с большой амплитудой было больше обычного, она постоянно была в невыспавшемся состоянии», — говорит Янагисава. Мутация произошла в гене SIK3. Чем больше мутанты не спали, тем больше белок набирал химических меток SIK3. Исследователи опубликовали своё открытие SIK3 в журнале Nature в 2016 году.
Пока ещё не совсем понятно, как SIK3 связан с сонливостью, но то, что метка накапливается на ферменте подобно песчинкам на дне песочных часов, очень заинтересовало исследователей. «Мы убеждены, что SIK3 — один из центральных игроков в этой области», — говорит Янагисава.
Исследователи продолжают пробираться в загадочной тьме сонливости, и подобные открытия освещают им путь подобно лучам фонарей. Как они связаны друг с другом, как они могут сойтись вместе и составить более общую картину, пока неясно.
Исследователи надеются, что прояснение придёт — может, и не через год, и не через два, но когда-нибудь, и раньше, чем можно было бы представить. А тем временем в Международном институте объединённой медицины мыши занимаются своими делами, просыпаются и засыпают, в пластиковых лотках, стоящих ряд за рядом. А в их мозгах, как и в наших, таится секрет.
Источник
