В период пандемии ковида и недавней эпидемии гриппа многие из нас прибегали к употреблению большого количества витаминов и микроэлементов, для поддержание иммунитета. Выбор БАДов в аптеках по всей стране весьма широкий и привлекательный, однако совместное их применение очень ограничено.
Почему, например, не рекомендуется одновременно принимать железо и цинк? Они же оба положительно влияют на формирование иммунитета. А ведь это распространяется и на многие лекарственные препараты!
Все дело в белках-переносчиках. Определение переносчиков, используемых конкретными лекарствами, может помочь улучшить лечение или предотвратить заболевание, так как употребление препаратов, зависящих от одного белка, мешает их усвоению и даже повышает риск токсичности и прочих побочных эффектов.
К сожалению, для многих препаратов эти белки неизвестны.
В этой статье я подробно опишу процесс создания метода, основанного на машинном обучении, способного определять белки-переносчики для запрошенных препаратов и определять пары веществ с общими транспортерами.
Приятного чтения! 🙂
Введение в основы исследования
В данной работе применяются эксперименты in vitro (вне живого организма), точно моделирующие условия in vivo (в естественных условиях) в ЖКТ, помогающие в изучении пероральных препаратов. Позже к ним добавляются эксперименты in silico.
Главная идея заключается в том, что взаимодействие между лекарствами и кишечными белками-переносчиками может быть изучено, с помощью метода модуляции генной активности в тканях кишечника свиней с использованием ультразвуковой передачи малых интерферирующих РНК.
Метод модуляции генной активности – это способ изменения уровня активности или экспрессии генов в клетках. Метод может включать в себя использование различных техник, таких как введение в клетку специальных молекул (например, РНК или белков), которые могут изменять функционирование определенных генов.
Экспрессия генов — это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена (последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный продукт — РНК или белок.
Ультразвуковая передача малых интерферирующих РНК (siRNA) – это метод, используемый в молекулярной биологии для доставки siRNA в клетки с помощью ультразвуковых волн. SiRNA – это короткие двуцепочечные РНК, которые способны специфически ингибировать (подавлять, замедлять) экспрессию генов путем направленного разрушения мРНК (матричной РНК), которая кодируется целевым геном.
Применение ультразвуковых волн для доставки siRNA может повысить эффективность поставки в клетки и улучшить терапевтический эффект при трансфекции (внедрении) siRNA.
Матричная РНК (mRNA) – это молекула рибонуклеиновой кислоты, которая служит как переносчик информации с ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) к рибосомам, где происходит синтез белка в процессе трансляции.
Следующая основная идея – взаимодействия между лекарствами и белками могут быть классифицированы с помощью модели “случайного леса”, обученной на отношениях между препаратами и переносчиком.
Метод случайного леса (Random Forest) – это алгоритм машинного обучения, который используется для задач классификации, регрессии и других типов анализа данных. Он основан на идее построения ансамбля деревьев решений в процессе обучения.
В методе случайного леса создается множество деревьев решений, каждое из которых обучается на различной случайной подвыборке данных и использует случайное подмножество признаков для построения дерева. Затем при прогнозировании новых данных случайный лес комбинирует прогнозы всех деревьев для получения более точного и устойчивого результата.
Для 24 препаратов с хорошо изученными лекарственно-транспортирующими взаимодействиями модель достигла 100 % совпадения. Для 28 клинических и 22 исследовательских препаратов модель выявила 58 неизвестных, но актуальных, взаимодействий препаратов с переносчиками. Также исследователи подтвердили предсказания модели по взаимодействиям между клинически важным препаратом – доксициклином и четырьмя другими лекарственными препаратами.
Почему выбран доксициклин? Доксициклин — это антибиотик из группы тетрациклинов, который имеет очень широкое применение для борьбы с инфекциями, вызванными бактериями, которые приводят к достаточно распространенным и/или тяжелым заболеваниям: пневмонии, сифилису, хламидиозу, акне, бородавкам, бруцеллезу, малярии, боррелиозу (лимфатическому острому), холере, туляремии и другим.
Так процедура скрининга лекарств на взаимодействия с кишечным транспортом с помощью тканевых эксплантатов и машинного обучения может помочь ускорить разработку лекарств и оценку их безопасности.
Теоретические основы
Переносчики лекарств – это мембранные белки.
Мембранные белки-переносчики – белки, расположенные в клеточной мембране, составляющие сложную сеть каналов, насосов и трансмембранных систем, транспортирующих питательные вещества, продукты метаболизма, токсические вещества, макромолекулы, сигнальные молекулы, электроны и многие другие клеточные компоненты, определяя при этом их функцию, молекулярный состав и энергетическое состояние клеток.
Мембранные белки признаны основными факторами, определяющими фармакокинетику, биораспределение и эффективность лекарств.
Основное внимание при открытии и разработке лекарств уделяется пониманию “транспортного комплекса” и взаимодействия между лекарствами и их переносчиками (особенно в рамках их роли в определении кишечного всасывания перорально принимаемых лекарств).
Текущие системы, используемые для изучения взаимодействия между переносчиками и лекарствами, включают инженерные монослои клеток и везикулярные анализы.
Монослои клеток – это однородные популяции клеток, которые были созданы или изменены в лабораторных условиях с целью исследования конкретных процессов или свойств клеток.
Везикулярные анализы относятся к исследованиям везикул. Везикула – это базисный инструмент клетки, обеспечивающий метаболизм и транспорт вещества, хранение ферментов, а также функцию химически инертного отсека.
Еще одним методом, более эффективным, чем использование клеточных монослоев, являются эксперименты на «мышах с устраненным геном» (Knockout mice) и «мышах с внесенными человеческими генами» (Humanized mice). Они могут выступать в качестве моделей с более высокой физиологической значимостью, но низкая производительность и высокая стоимость ограничивают их более широкое применение.
Важно отметить, что ни один из этих подходов не позволяет контролировать и тонко настраивать уровни экспрессии (активности) отдельных переносчиков для изучения сложного взаимодействия между переносчиками и их совместного влияния на биодоступность лекарств.
При этом, модели in silico (компьютерная симуляция эксперимента) становятся все более точными и являются важным инструментом для оптимизации экспериментальной идентификации взаимодействия переносчика с лекарственными средствами.
Представленная исследователями система использует интактные ткани свиньи ex vivo (использование живой ткани, перенесенной из организма в искусственную внешнюю среду) для моделирования кишечного транспорта лекарств в физиологически подходящем контексте с аналогичной клеточной структурой и экспрессией белков (синтезом белков в клетке), что и у человека. Также была обучена модель машинного обучения на специально составленных учеными данных.
Вместе новая система, объединяющая вышеперечисленные технологии, позволила точно охарактеризовать все 28 протестированных лекарств и привела к обнаружению 9 ранее неизвестных взаимодействий переносчиков и препаратов. Система также точно определила профиль транспорта 22 исследуемых соединений, подчеркивая значимость таких эффектов для открытия и разработки лекарств.
Более того, была проверена клиническая значимость новых взаимодействий лекарств, выявленных через представленную систему. Исследователи подтвердили четыре новых случая взаимодействия лекарств, приводящих к значительному повышению уровня препарата в организме пациентов.
В целом, система объединяет машинное обучение и первичную инженерию тканей для улучшения открытий и разработки лекарств путем точного прогнозирования взаимодействий переносчиков и лекарств.
Шаги исследования и их результаты
Установление взаимосвязи между белками-переносчиками
Чтобы понять, может ли лекарство транспортироваться несколькими переносчиками, исследователи сначала оценили частоту встречаемости известных пар переносчиков лекарств с общими субстратами. Субстрат обычно означает вещество или молекулу, которая подвергается воздействию определенного фермента, белка или системы транспорта в организме.
Для этого исследователи извлекли все данные о переносчиках препаратов из базы данных DrugBank и проанализировали отдельные белки в соответствии с их общими субстратами. В DrugBank 5.0 содержится 149 различных транспортеров, у которых всего 917 аннотированных субстратов.
Три транспортера с наибольшим числом известных субстратов выделены цветом: красный — P-gp (186 субстратов); оранжевый — BCRP (70 субстратов); желтый — MRP2 (43 субстрата). Всего 106 субстратов частично или полностью разделяются между ними.
В целом набор данных DrugBank содержит 1891 взаимодействие пар переносчиков, имеющих хотя бы один общий субстрат. Это соответствует 17 % от возможного числа взаимодействий, что свидетельствует о том, что общие субстраты – явление распространенное, но в то же время затрагивающее не все возможные пары переносчиков.
Рассмотрение системы ex vivo и влияния на нее siRNA для изучения транспорта субстратов
Белки-переносчики лекарств, экспрессирующиеся (синтезирующиеся) в тонком кишечнике, изучены достаточно полно. Вкратце, три эффлюкс-транспортера (P-gp, BCRP и MRP2) и три инфлюкс-транспортера (MCT1, SNAT2 и PEPT1) экспрессируются на люминальной стороне кишечника.
«Эффлюкс-транспортеры» и «инфлюкс-транспортеры» – это две основные группы белков, которые участвуют в транспорте различных молекул через клеточные мембраны. Инфлюкс-транспортеры отвечают за внутриклеточный ввод молекул или ионов в клетку извне. Эффлюкс-транспортеры, наоборот, отвечают за вывод молекул или ионов из клетки наружу. Таким образом, эти транспортеры совместно контролируют концентрацию различных веществ внутри и вне клетки, обеспечивая нормальное функционирование клеточной активности.
На базолатеральной стороне экспрессируется один эффлюкс- (ABCC3), один инфлюкс- (OCT1) и один двунаправленный транспортер (OSTα/β).
Люминальная сторона кишечника относится к стороне, которая обращена к просвету или полости кишечника, где происходит поглощение питательных веществ из пищи. Базолатеральная сторона кишечника относится к стороне клеток слизистой оболочки кишечника, которая обращена к соседним клеткам, кровеносным сосудам и тканям вокруг.
Ученые подтвердили высокую степень сходства уровней экспрессии белков-переносчиков в тканях тонкого кишечника свиньи и человека с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и вестерн-блоттинга, за исключением ABCC3 и OSTα/β, для которых отсутствие доступных антител не позволило провести дальнейший анализ.
Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) – это метод, который используется для копирования и изучения РНК в образцах. В процессе RT-PCR РНК преобразуется в комплементарную ДНК, которая затем копируется многократно (амплифицируется) для создания достаточного количества материала для дальнейшего анализа.
Вестерн-блоттинг (Western blotting) – это лабораторный метод, используемый для определения наличия определенного белка в образце ткани или клеток. Этот метод позволяет разделять белки по их молекулярной массе, передавать их на мембрану, а затем обнаруживать конкретный белок с использованием антител.
Далее ученые разработали siRNA, нацеленные на все основные кишечные белки-переносчики, и проверили их способность к подавлению сначала in vitro с использованием линии клеток свиньи. Этот первоначальный скрининг был проведен для выбора последовательностей siRNA с лучшей эффективностью подавления.
Повторю, что подавление с помощью малых интерференционных РНК (siRNA) используется для уменьшения или блокирования экспрессии определенных генов. В контексте данного исследования, использование siRNA для подавления генов переносчиков в кишечнике позволяет исследователям временно снизить уровень этих переносчиков в ткани и изучить последствия этого подавления. Это помогает понять роль этих переносчиков в транспорте лекарств и других молекул через кишечник.
Затем была подтверждена способность выбранных siRNA к подавлению соответствующих переносчиков после применения ультразвуковой передачи в нашу систему культур ex vivo.
Также была оценена жизнеспособность ткани и подтверждено отсутствие токсичности от ультразвука.
Эта схема позволила специфически нацелиться на каждый переносчик лекарств в тонкой кишке свиньи с двукратной-десятикратной эффективностью подавления, при этом не оказывая влияния на экспрессию других переносчиков, что подтверждено ОТ-ПЦР и вестерн-блоттингом.
Поскольку наша система ex vivo включает подслизистую оболочку кишечника, ученые не могли напрямую изучать базальные транспортеры, в связи с чем было решено сосредоточиться на люминальных переносчиках: P-gp, BCRP, MRP2, PEPT1 и MCT1.
Если молекула транспортируется определенным переносчиком, ее перемещение через ткань должно быть затронуто выборочным подавлением этого переносчика. Чтобы убедиться в том, что представленная система точно отражает такое поведение, ученые протестировали в общей сложности 23 известные связи между переносчиками и лекарствами. Все исследуемые лекарства показали значительное изменение в перфузии (протекании лекарственных препаратов через ткань кишечника), когда их соответствующий переносчик был подавлен.
Далее исследователи изучили перфузию лекарств, которые, как известно, являются субстратами для нескольких переносчиков. Снижение регуляции одного переносчика не повлияло на перфузию лекарств, что указывает на потенциально синергетические и компенсаторные эффекты в “транспортной сети”. Для того чтобы определить такие эффекты, ученые попытались снизить регуляцию нескольких переносчиков одновременно. Они совместно доставили две siRNA, нацеленные на P-gp и BCRP, с различной концентрацией каждой siRNA и отметили, что смогли отрегулировать уровни экспрессии в дозозависимой линейной манере (Pearson r = 0,72 и 0,96).
Далее исследователи изучили, как одновременная и постепенная регуляция экспрессии переносчиков влияет на перфузию лекарств. Перфузия субстратов, специфичных для BCRP, линейно увеличивалась при снижении экспрессии BCRP, но не изменялась при изменении экспрессии P-gp.
Для субстратов обоих переносчиков снижение регуляции одного из переносчиков не влияло на перфузию или влияло незначительно при максимальной концентрации siRNA; однако даже незначительное снижение регуляции обоих переносчиков сильно увеличивало перфузию препарата до 160% или 300%.
Эти данные подчеркивают способность этой системы улавливать динамическое взаимодействие и синергетический эффект нескольких транспортеров, которые могут компенсировать потерю одного из двух транспортеров.
Разработка модели машинного обучения для быстрого прогнозирования профилей переносчиков
Хотя вышеописанная информация указывает на то, что есть возможность успешно подавлять набор переносчиков для изучения транспортного профиля клинически значимых лекарственных молекул, комбинаторный взрыв необходимых экспериментов мешает исчерпывающему профилированию.
Комбинаторный взрыв – это ситуация, когда количество возможных комбинаций или вариантов резко увеличивается, что делает задачу или проблему практически невыполнимой из-за огромного объема работы или вычислений. Например, исследование полного профиля для одного препарата путем создания всех возможных комбинаций подавления 149 известных переносчиков потребовало бы более 700 тредециллионов (7 × 10^44) экспериментов.
Учитывая роль машинного обучения в оптимизации экспериментов, ученые решили проверить, сможет ли классификационная модель определить приоритетность экспериментов по подавлению.
Исследователи специально стремились создать модель машинного обучения с максимальной специфичностью (то есть высоким процентом истинно отрицательных результатов), поскольку такая модель позволила бы точно идентифицировать неподтвержденные взаимоотношения, тем самым предотвращая тестирование неподтвержденных субстратов и сохраняя ресурсы. Высокая чувствительность (то есть высокий показатель верных положительных результатов) не требовалась, поскольку ex vivo система исключает ложноположительные прогнозы.
Внимание сосредотачивалось на трех транспортных белках – P-gp, BCRP и MRP2. Вручную был составлен обучающий набор данных, полученный из DrugBank, Metrabase и скрининга Национального института здоровья (NIH) NCI-60.
Модель машинного обучения на основе случайного леса показала самую высокую специфичность до 96%, что указывает на ее способность точно определять неподтвержденные субстраты для упрощения тестирования. Ученые подтвердили, что архитектура случайного леса превосходит семь других моделей машинного обучения, обученных на одинаковых данных.
В эксперименте с Y-shuffling модель случайного леса теряет способность различать субстраты от несубстратов из-за уничтожения корреляции между входными и выходными переменными. В связи с чем большинство результатов прогнозируется как отрицательные (>94%). Таким образом, высокая специфичность в данном случае обусловлена тем, что модель правильно идентифицирует несубстраты за счет выдачи отрицательных предсказаний для практически всех данных.
Y-shuffling – это метод, используемый для проверки важности факторов в моделях машинного обучения путем перемешивания выходных данных (Y) и измерения влияния этого перемешивания на способность модели делать предсказания.
Исследователи также опровергли идею о том, что высокую производительность в значительной степени обеспечивает идентификация аналогов, показав, что модель сохраняла высокую точность при кластерной кросс-валидации.
Кластерная кросс-валидация – это метод оценки производительности модели машинного обучения, который учитывает особенности данных, разделенных на кластеры. В отличие от стандартной кросс-валидации, где данные случайным образом делятся на обучающие и тестовые наборы, в кластерной кросс-валидации образцы из одного кластера должны полностью находиться либо в обучающем наборе, либо в тестовом.
В ходе тестирования были сделаны выводы о том, что обучающие данные были несколько несбалансированы, в связи с чем ученые проверили потенциал 17 техник машинного обучения для улучшения данной модели. К ним отнеслись: Weighted, All KNN, Cluster Centroid, Condensed NN, Near Miss, Edited NN, Instance Hardness и др. Ни один из этих подходов обучения не улучшил специфичность представленной модели.
Анализ относительной важности характеристик для этих моделей подчеркивает значимость физико-химических свойств малых молекул для прогнозирования отношений субстратов. Этот анализ также показывает необходимость учета различных характеристик для точных результатов для различных изученных транспортных белков.
Для оценки производительности модели на внешних данных, исследователи предсказали неизвестные связи переносчика и лекарства для тренировочных молекул, тем самым завершая профили транспортеров для соединений, которые лишь частично аннотированы в представленных данных. Затем ученые вручную проверяли литературу, чтобы подтвердить или опровергнуть эти предсказания. В целом, 70% этих предсказаний оказались верными, где 58% представляли собой верные транспортерно-лекарственные взаимодействия, в то время как 42% были верными предсказаниями несубстратов.
Соотношение субстратов к несубстратам было намного выше в литературе по сравнению с базами данных, которые были использованы, возможно, указывая на отчетливые предвзятости в литературе к положительным результатам.
Высокая производительность модели на этих внешних данных продемонстрировала ее способность правильно идентифицировать как субстраты, так и несубстраты даже в случаях, когда распределение классов было отличным от обучающих данных.
Ученые отметили, что точность коррелировала с предсказательной уверенностью (измеряемой в процентах деревьев в ансамбле случайного леса, предсказывающих молекулу как субстрат), причем 80% предсказаний с высокой уверенностью были верными, в то время как только 50% предсказаний с низкой уверенностью оказались правильными. Это указывает на то, что отсечка уверенности 60% позволит определить область применения данной модели с в значительной степени корректными предсказаниями. При этом недостаточно понятные соединения представляют собой возможность для улучшения модели. Поэтому исследователи применили стратегию активного обучения для специфической аннотации предсказаний с низкой уверенностью для создания дополненного набора данных из 4 554 транспортерно-лекарственных взаимодействий.
Применение машинного обучения и тканевой инженерии для оптимизации определения субстратных связей для одобренных лекарств и исследуемых соединений
Исследователи стремились оценить, может ли разработанная модель генерировать полезные сведения для одобренных лекарств. Для этого они применили модель, основанную на наборе данных о 4,554 связях, к группе из 28 утвержденных лекарств, образующих набор молекулярных структур с широким спектром способностей к кишечной перфузии.
Ученые тщательно отследили их взаимодействия с транспортерами P-gp, BCRP и MRP2 через вышеописанное подавлению. Было обнаружено, что машинное обучение и экспериментальные результаты согласовывались в 76.2% экспериментов, что свидетельствует о том, что быстрые прогнозы in silico позволяют упростить эксперименты.
Кроме того, фокусированный скрининг 28 утвержденных лекарств обнаружил 9 в настоящее время неизвестных взаимодействий переносчиков и препаратов, о которых ранее не сообщалось, что свидетельствует о том, что данная система может генерировать новые знания о переносчиках даже для высоко изученных молекул.
Учитывая полученные результаты для утвержденных лекарств, ученые затем определили, может ли система также обнаружить профили переносчиков для исследовательских лекарств. После добавления данных скрининга лекарств в базу данных, система предсказала профиль для 1,595 исследовательских лекарств (DrugBank 5.0).
Используя эти прогнозы, удалось классифицировать все исследовательские лекарства на восемь категорий: селективные субстраты для P-gp, BCRP или MRP2; двойные субстраты для P-gp/BCRP, P-gp/MRP2 или BCRP/MRP2; ‘суперсубстраты’, которые являются субстратами для всех трех транспортеров лекарств; и ‘суперпрепараты’ без предполагаемого взаимодействия и, следовательно, без ответственности за транспорт.
Затем выбрали три лучших прогноза для каждой из этих восьми категорий, что привело к набору из 22 соединений, которые экспериментально проверили на их предполагаемые взаимодействия с транспортерами. Около 91% прогнозов подтвердились экспериментально во внешних условиях, охватывая все возможные классы профилей переносчиков. Это подтвердило применимость описанного рабочего процесса к предклинической разработке лекарств и способность системы идентифицировать различные типы профилей переносчиков.
Проверка в естественных условиях новых транспортных ассоциаций
Чтобы подтвердить физиологическую значимость новых выявленных субстратных связей, ученые провели фармакокинетическое исследование in vivo на мышах Balb/c. Препараты-кандидаты вводили перорально, концентрацию препарата в сыворотке крови определяли в течение последующих 60 минут.
Препараты вводились для «naive mice» – мышей, которые не были предварительно обработаны ингибиторами переносчиков или другими веществами, и для мышей, обработанных известными ингибиторами.
Проведенный анализ показал существенное увеличение всасывания препарата для 7 из 8 протестированных кандидатских препаратов. Эти результаты подтверждают предсказательную способность разработанного подхода и возможность переноса полученных результатов в сложные условия in vivo, а также демонстрируют способность ученых генерировать практические знания о переносе лекарств для одобренных препаратов. Например, доксициклин является известным субстратом P-gp, но обнаруженные взаимодействия с BCRP и MRP2 удваивают количество известных переносчиков для этого препарата.
Выявление взаимодействия лекарств с переносчиками
Исследователи предположили, что вновь определенные профили субстратов переносчика могут быть не только актуальны для понимания и улучшения индивидуального всасывания лекарств, но также могут стать причиной клинически значимых взаимодействий лекарств, когда два препарата конкурируют за один и тот же транспортер.
Чтобы оценить потенциальный масштаб этой проблемы, ученые предсказали профили субстратов P-gp, BCRP и MRP2 для всех малых молекул, найденных в DrugBank 5.0. Затем определили потенциальные взаимодействия между пар препаратов, которые имеют хотя бы один известный или предсказанный транспортер. Согласно этому определению, вновь предсказанные отношения переносчик-препарат могли бы вызвать до 1 810 270 потенциальных новых взаимодействий.
Также некоторые предсказания субстрата имели низкую предсказательную уверенность, что указывает на потенциально большое количество как ложноположительных, так и ложноотрицательных предсказаний, которые могут повлиять на общее количество лекарственных взаимодействий. При сосредоточении только только на уверенных предсказаниях (оценка уверенности >60%), удается предсказать 303 626 лекарственных взаимодействий, что соответствует увеличению на порядок по сравнению с взаимодействиями на основе в настоящее время известных отношений переносчик-препарат.
Исходя из результатов, необходимо определить, связано ли увеличение взаимодействий с одновременным употреблением определенных пар препаратов. Был выбран доксициклин в качестве основного испытательного вещества, из-за его широкого клинического применения + доксициклин в рамках данного исследования был идентифицирован как новый субстрат BCRP и MRP2. Также вручную были выбраны 4 кандидатских лекарства, которые являются известными субстратами BCRP и MRP2 (warfarin, tacrolimus, digoxin и levetiracetam), чтобы изучить, могут ли они потенциально взаимодействовать с доксициклином.
Для оценки клинической значимости полученных результатов, ученые выявили людей из Регистра исследовательских данных пациентов Mass General Brigham (RPDR), для которых могли получить данные об уровнях усвоения указанных лекарств до, во время и после применения доксициклина. Исследователи обнаружили значительное повышение способности к усвоению всех четырех протестированных лекарств при совместном применении с доксициклином, а уровни вернулись к исходному состоянию после завершения терапии доксициклином.
Далее оценили влияние концентрации доксициклина на всасывание взаимодействующих лекарств с помощью биофармацевтического моделирования. Можно выделить, что полное ингибирование BCRP может увеличить концентрацию дигоксина в сыворотке примерно на ~62%.
Кроме того, доксициклин, дигоксин и леветирацетам не используют цитохром P450 3A4 (фермент, который играет важную роль в метаболизме многих лекарственных средств) для своего метаболизма. Хотя нельзя исключить, что другие неизвестные ферменты могли бы играть роль в этом лекарственном взаимодействии, исследователи считают, что клинические данные в сочетании с рассматриваемыми ex vivo данными предоставляют хорошие доказательства транспортно-ориентированных взаимодействий этих препаратов.
Важно отметить, что за исключением умеренного клинического предупреждения в отношении доксициклин-варфарина, ни одна из других комбинаций в настоящее время не признана известным лекарственным взаимодействием. Таким образом, эти случаи подчеркивают потенциал данной системы для выявления клинически значимых и ранее неизвестных лекарственных взаимодействий с непосредственным влиянием на клиническую практику.
Заключение
На своей практике я столкнулась с тем, что многие антибиотики (в моем случае злополучный доксициклин) нельзя принимать вместе с молочными продуктами, чтобы не испытать на себе ряд побочных эффектов и получить нужную дозировку препарата. Моя огромная любовь к молочным кашам недоумевала, почему так 🙂
Естественно, мой случай далеко не единственный, в лечебной практике также могут встречаться и такие:
-
Лекарство Амлодипин (для лечения гипертонии) и Симвастатин (для снижения холестерина) конкурируют за белок-переносчик CYP3A4. Одновременное использование этих лекарств может увеличить уровень Симвастатина в крови, что может привести к усилению его побочных эффектов (например, риск развития диабета).
-
Препарат Амиодарон (антиаритмическое средство) может ингибировать метаболизм препарата Варфарина (антикоагулянт), что приводит к его накоплению в организме и увеличению риска кровотечений.
-
Препарат Альбендазол (противопаразитарное средство) может конкурировать с L-Тироксином (гормон щитовидной железы) за тот же белок-переносчик в кишечнике, что может привести к уменьшению поглощения L-Тироксин и снижению его эффективности при лечении гипотиреоза.
Если вернуться к витаминам и микроэлементам, которые у всех вызывают трудности, то есть такие запретные пары:
-
Витамин D и витамин K могут конкурировать за общие белки-переносчики, такие как белок привязки витамина D (VDBP), что выливается в плохое усваивание обоих.
-
Витамин B12 и фолиевая кислота также используют общие белки для своего транспорта в организме. Например, витамин B12 связывается с белком интраназального транспорта B12 (TCN2), а фолиевая кислота также может использовать этот белок для своего транспорта.
-
Железо и цинк могут конкурировать за белки-переносчики в кишечнике, что может привести к снижению усвоения любого из этих элементов при их избыточном присутствии.
Думаю, теперь точно не осталось сомнений, почему данное исследование действительно имеет исключительную важность в медицинской практике.
Будьте здоровы и четко соблюдайте расписание приемов препаратов и БАДов!
На этом все!
Будем ждать Вас в комментариях! Спасибо за прочтение 🙂
