На первый взгляд выглядит так: можно взять любые вещества, смешать их в любую комбинацию, зарегистрировать как косметику и начать продавать в аптеках. Вместо безопасного фуфломицина можно собрать чуть ли не слюну Чужого. И вот эти средства никоим образом не испытываются клинически. Никаких двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (это почти как когда два хирурга читают ЭКГ).
Вопрос простой: почему так?
Если коротко, то:
- По экономическим причинам.
- Из-за ограниченности возможных комбинаций и побочных эффектов.
- Потому что токсикологическое и микробиологическое исследования заменяют часть клиники по безопасности.
- Потому что косметика по определению не может иметь никакого эффекта на внутреннюю часть человека.
Это отдельные причины, и сейчас пройдёмся по ним отдельно.
1. Экономические причины
Это околоевропейский подход. Предполагается, вы декларируете, что ваши собственные исследования показали безопасность готовой продукции. Если на вас поступит жалоба — вам грозят суд, страшные штрафы и полузакрытие компании. Местный Роспотребнадзор приходит проверять соответствие сертификата реальности не сразу, а спустя несколько лет. Может и вообще не прийти. Так что процедуры там очень строгие, но по факту носят уведомительный характер. Другое дело, что никто на этом рынке обычно с огнём не играет и делает всё сразу гладко.
2. Ограниченность возможных комбинаций и побочных эффектов
Фарма и некоторые медизделия собираются так, что может получиться что угодно на выходе. Вот был случай: хотели повысить кровяное давление — получили группу, которая зачем-то воровала образцы тестового лекарства, и так далее. Никто не знает, как всё там провзаимодействует сначала друг с другом в формуле, а потом — с набором веществ внутри человека. Поэтому и делаются многолетние исследования, когда следят не только за прямым действием, но и длительными побочными эффектами. И, как показывает практика, далеко не зря.
В случае косметики клинические исследования проводятся на исходных веществах конструктора. Предполагается, что если испытать каждое, а потом смешать, то получится продукт, обладающий суммой действий исходных компонентов. При этом у каждого вещества есть специальный документ, в котором рассказано, с чем его можно смешивать и в какой пропорции. Нарушать этот регламент нельзя, поэтому синтезировать ту же серную кислоту в виде шампуня нельзя: нет таких исходников.
Готовое средство проверяется на животных или людях на предмет токсичности, делаются микробиологические исследования. Но медицинское действие не проверяется.
Кстати, упаковка тоже считается одним из действующих веществ в этой логике, поэтому все тесты выполняются именно на той таре, которая пойдёт конечным потребителям. И каждый флакон имеет собственный документ, с чем его можно смешивать, а с чем — нельзя. И в каких пропорциях. Поэтому для косметики можно использовать только специальные флаконы: либо профильные, либо пищевые.
3. Потому что есть токсикология
Всё же в нашем клубе джентльменам на слово не верят, и в конце испытаний делается токсикология. Берут мышь, открывают, мажут, закрывают, смотрят, как она дальше будет забавно бегать. К моменту, когда лаборанты её полюбят, её открывают ещё раз, готовят к исследованию и полученную кашицу исследуют. Не всё можно делать на мышах (особенно если средство идёт на европейский рынок), поэтому часть тестов выполняется на людях-добровольцах. Но концовка там другая, без кашицы. Естественно, ещё оцениваются физико-химические показатели на этом тесте, а не только прямое действие на мышь: нужно провести достаточно сложные расчёты того, что может пойти не так, и в каких дозировках.
Мы сейчас тестируем последние линейки косметики на сперме быков, ламинариях и колониях клеток, примерно соответствующих клеткам кожи. Ну и на добровольцах в бете, да.
4. Потому что косметика не лечит
Предполагается, что косметика не попадает внутрь человека, то есть не оказывает никакого системного эффекта ни при каком использовании. То есть да, у вас могут выпасть волосы от неправильного шампуня, но (в теории) вряд ли вы будете втирать шампунь себе так глубоко, что он попадёт в кровоток.
Как это проверяется? По свойствам исходных веществ.
И вот здесь начинается интересное. Дело в том, что у нас есть та же «Интенсив-регенерация», которая залечивает раны быстрее, чем все известные нам средства. Мы с ней хотели в аптечку МКС, если что. Или демотен — средство на базе соединений серы, которое выводит клеща-демодекса и способствует лечению демодекоза. Нет клеща — нет и демодекоза. Почему они косметика, а не медизделия с другими протоколами тестирования?
Потому что есть комиссия, которая решает, косметика продукт или нет. У нас был гель, который комиссия из восьми человек определила как медсредство: четыре — за, три — против, один воздержался. То есть это не методология и не чёткие критерии, а просто оценочные суждения и голосование. Для «Интенсив-регенерации» нам дали разрешение для нанесения на поверхность ран, но мы осознанно ограничили показания закрытой кожей, чтобы не влетать на территорию медсредств. По демотену у нас есть отказное письмо — документ, подтверждающий, что не нужна сертификация как медсредства. По факту, кстати, это означает, что при смене упаковки комиссия может проголосовать иначе, поэтому любая возможная опечатка на таких флаконах не правится годами.
«Интенсив-регенерацию» в виде косметического средства взяла врач из травматологии и начала испытывать заживление сложных трофических язв. Готовится к публикации с научной работой, результаты клинического исследования давно у нас есть. Но это исследование относится к стадии «после выпуска», то есть, по сути, относится к нестандартному применению стандартного средства и фактическому расширению показаний. Если мы решим выпускать средство для заживления трофических язв, которое будет в точности совпадать с косметическим средством по составу, но отличаться назначением (и способом нанесения), то будут как раз клинические испытания.
А как доказывается польза?
Польза никак не доказывается, доказывается эффективность по какому-то показателю. Например, если волосы должны стать гуще и шелковистее, то можно провести исследование густоты и шелковистости до и после, а можно защититься по аналогу. Для этого нужно взять другое средство с нужным эффектом, сказать: «Мы добавили запах апельсина, а остальное — то же самое», доказать, что ароматизатор не влияет на эффективность в плане снижения, и вуаля — у вас некий аналог дженерика из мира медицины!
Кстати, про дженерики надо рассказать отдельно. В РФ действует Закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ. Для медизделий — Приказ Министерства здравоохранения РФ от 9 января 2014 г. № 2н «Об утверждении Порядка проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий». Итак, когда у кого-то заканчивается патент, то этот кто-то продаёт формулу, и её начинают производить остальные. Только вот производство в Бельгии и в Китае немного отличается и техпроцессом (это самое дорогое и сложное), и источниками компонентов. Например, в Бельгии синтезировали какой-то компонент в чане с колонией бактерий, а в Китае решили просто делать трупную вытяжку того же самого (в Москве так поступают с солями гиалуроновой кислоты: мы используем европейское синтезированное сырьё, а в РФ можно купить только трупное из переработанных гребней птиц… Точнее, купить можно любое импортное, но производят внутри страны только подобное). Чтобы не сертифицировать сырьё с нуля за пять–семь лет, используется упрощённая процедура: нужно доказать, что свойства нового вещества на новом заводе такие же, как у прошлой формулы. Это доказывается путём биораспада и ряда других опытов. В зависимости от типа средства проводят и исследования, но это далеко не полный спектр анализа оригинала. Нужно добиться стопроцентного соответствия.
По похожему принципу можно регистрировать медизделия в РФ, но стопроцентного соответствия уже не требуется. Находим аналог, говорим, что поменялось, доказываем, что это не меняет спектра исследований, получаем новый сертификат. То есть когда-то давно в России нами был зарегистрирован один из первых гелей для УЗИ через исследования.
Первый цикл занимает примерно пять лет, следующие итерации — по году. Мы не говорим, что это новые гели, мы условно выпускаем новые релизы старого геля, итеративно его обновляя (с медицинской точки зрения). На испытаниях выдаётся протокол сравнения, что новый продукт функционально сравним. Понятно, что за 10 шагов добавления чего-то мелкого и убирания чего-то мелкого можно получить вообще новый продукт с другой формулой, но на то и нужна комиссия.
Ещё пара нюансов
Регистрация косметической продукции делается по Регламенту (ЕС) № 1223/2009 Европейского парламента и Совета Европейского союза. В нотификации описывается развёрнутая информация о продукте, его безопасности, эффективности, о производстве. Формируется отчёт по безопасности на косметический продукт «COSMETIC PRODUCT SAFETY REPORT» (CPSR) [ANNEX I № 1223/2009], в котором проводят расчёт запаса прочности безопасности. Расчёт производится в соответствии с требованием Регламента (ЕС).
Используются данные показателя NOAEL, показатели SED и MOS рассчитывают по формулам:
The Systemic exposure dose (SED) is defined as the dose of the component which is absorbed in a systemic way during the use or misuse of the product.
Dermal absorbtion of test substance reported in µg/cm2:
SED = DAa (µg/cm2)*10-3(mg/µg)*SSA (cm2)*F(day-1)
60 kg
Dermal absorbtion of test substance reported as a percentage of the amount of substance applied:
SED = A(mg/kg bw/day)*C(%)/100*Dp(%)/100
SED (mg/kg bw/day) = Systemic Exposure Dosage
A (mg/kg bw/day) = Estimated daily exposure to a cosmetic product per kg body weight, based upon the amount applied and the frequency of application.
C (%) = the Concentration of the ingredient under study in the finished cosmetic product on the application site.
DAp (%) = Dermal Absorption expressed as a percentage of the test dose assumed to be applied in real-life conditions.
MOS=NOAEL/SED
Кроме перечисленного, на каждый ингредиент собирается токсикологическое досье.
Пара слов про госисследования
Следующий момент. Я не доверяю государственным исследованиям, поскольку у них очень лайтовые протоколы. Мне очень важны две вещи: не отзывать готовый продукт с рынка после проведения запуска. И не рисковать репутацией собственного завода с купленной землёй под ним и торговой марки (в нашем случае это одно и то же). То есть все наши испытания проводятся намного серьёзнее, чем у государственных лабораторий. Начинается у нас всё ещё до альфы: мы стараемся дестабилизировать формулу температурными градиентами, самое жёсткое — заморозка или нагревание в термошкафу на хороших температурах длительный срок. Если после термошкафа меняется сопротивление среды, вязкость, прозрачность или ещё какой-то физический показатель — формула считается нестабильной. Одно из средств мы разрабатывали четыре года: выпадал витамин С, который довольно неприятно вёл себя в среде средства при высокой температуре. Обычную же косметику на российском рынке можно выпустить на рынок за полтора месяца (если защищаться по литературным источникам и начать производить до получения заключений). Частные лаборатории часто испытывают на пяти–семи людях и называют это клиникой. При этом они и не сравнивают анамнезы (кого смогли, того и взяли, у нас была группа от 20 до 42 лет, а это вообще разные типы кожи). В итоге за всё время испытаний мы ни разу не получили от частных лабораторий (аккредитованных государством) хоть один негативный результат. Не то чтобы это было плохо, мы довольно хорошо испытываем до них, но всё же. А это очень плохо, потому что мы больше всего заинтересованы именно в них. Потому что коммерция. В косметике на единицу себестоимости только треть составляет сырьё. Всё остальное — так называемые невидимые расходы: производства, орудия производства, офиса (той же регистрации, то есть врачей-консультантов, проведения испытаний, разработки протоколов исследований и т. п.), лаборатории, тестов.
У нас была ситуация, когда частная лаборатория гослаборатория сделала исследования на группе меньше 10 человек, а мы — на группе около 100 человек. При этом ни у нас, ни у них ни одна из побочек не всплыла. А вот на постисследованиях с куда более широкой выборкой выяснилось, что около 5 % населения Земли краснеет от нашего антикуперозного геля. Это гиперреакция, слабая форма аллергии. В целом — ничего страшного, но знать об этом нужно, и аллергопробы делать тоже обязательно. Внесли предостережение про аллергопробы везде — во всех материалах и инструкциях. Это ещё более-менее хорошая ситуация.
Хуже было так: делали тоник с коллагеном алоэ вера. Наша лаборатория начала с тестов на 25 добровольцах. У 23 всё хорошо, у двух человек не понравилось: появилось чувство стягивания. Это плохая альфа, я сразу отозвала формулу из разработки: это значит, что примерно 5–10 % населения средство не будет нравиться. А цель — чтобы каждый пробовал, говорил: «Вау!» и советовал друзьям (вернее, чаще подругам). Одна незапланированная реакция на такой альфе — сразу повод отсечь формулу. Альф может быть и 10 циклов, и 15 запросто.
Проверки в Европе
PIF или умрите. Это набор данных информации о продукте: там исследования и отчёты по безопасности, доказательства эффективности, все протоколы исследований и все процессы производства, расчёты по токсикологии, допуски всех партий компонентов от производителя, расчёт максимальных повреждений, расчёты на каждый из компонентов.
PIF должен лежать в сейфе на производстве, и показывать его надо сразу и без лишних танцев с бубном. Тем более что в Европе проверяют русских довольно злобно и без шансов что-то купить. «Натура Сиберика» так построила завод, чтобы было европейское производство. Очень хорошая идея: техпроцесс, если очень кратко, по нашему скромному мнению, заключается в наукоёмком переливании из поставляемых бочек в европейские флаконы.
Сделать PIF стоит космических денег, потому что те же расчёты по токсикологии — это коммерческая тайна огромной величины. Это ещё одна причина, почему даже при наличии исследований их никто особо не публикует в косметике. На лекциях повышения квалификации сами лекции не дают, только записи, например.
Стоило это по 2 500 евро за готовый продукт (точнее, 500 евро за ПИФ плюс 2 000 евро в год за ответственное лицо). Поскольку мы не самая богатая компания, но зато у нас лучшие химики по полимерам, то на первом цикле заплатили за полное составление PIF специальной лаборатории, а дальше почти три месяца всё это реверсили, чтобы разобраться, что же они делают. Ещё там много страшного: если не быть химиком с высшим образованием, то можно перепугаться всех таблиц. То есть журналист при виде них точно изнасилует учёного. Общий уровень интеллекта потребителя не соответствует уровню знаний химика, поэтому, полагаем, их тоже не особо светят: даже в Европе не хотят месяцами рассказывать, что форма читается так, а не так, как вам показалось… Сейчас мы одни из немногих в России, кто делает PIF самостоятельно. Возможно, единственные.
Приходите краснеть за науку!
Как видите, нам нужна очень большая программа собственных испытаний: ошибаться с выходом на рынок не стоит. 20 лет мы производим: у нас своё производство, оборудование, вся реклама прямо связана с заводом (даже новых товарных знаков). Запускаем заключение многолетнего контракта на поставки средств в США (проходим сейчас проверки FDA на совместное производство), вложили в это огромное количество денег. Естественно, осечки не нужны. Поэтому сейчас мы расширяем программу тестов, уже за три года в шесть раз увеличили лабораторные мощности и проводим расширенные тестирования (которых в жизни никто не делает в косметике, но делают для отдельных компонентов). И да, нам нужны добровольцы тестировать косметику. Это бета, то есть выявление редких побочек, всё основное и страшное проходит на альфе и пре-альфе на самих исследователях. Если вы хотите помочь как испытуемый или если вы знаете врачей, которые хотят подключиться к нашей программе исследований (это означает ранний доступ и возможность влиять на средства), — пишите на epas@geltek-medica.ru.
Если три года назад мы делали два средства в год, то теперь выходим на темп около 10 новинок в год. Потому что наконец-то нормально вышли на зарубежные рынки, и там российская косметика нашего производства действительно нужна.
