Oisin Biotechnologies – результат упорного труда нашего сообщества активистов, исследователей, филантропов и многих иных. Гари Хадсон одним из первых предоставил финансирование в Methuselah Foundation 15 лет назад. Первичное финансирование компании Oisin было предоставлено Methuselah Foundation и SENS Research Foundation несколько лет назад. Ряд людей из числа присутствующих здесь, включая и меня, инвестировали в компанию в начале прошлого года для того, чтобы поддержать эту инициативу. Первоначальной целью создания Oisin Biotechnologies было избирательное уничтожение сенесцентных клеток – реализация одной из первых рабочих терапий по омоложению организма в рамках модели SENS, направленной на устранение повреждений. События развиваются быстро, о чём будет рассказано ниже, и Oisin сейчас участвует в раунде привлечения финансирования серии А, чтобы проложить путь к клиническим испытаниям на человеке.
Подход SENS состоит в выявлении и исправлении главных причин старения, являющимися причинами всех возрастных патологий. Клеточное старение – одна из таких причин: сенесцентные клетки обычно совершают апоптоз или уничтожаются иммунной системой, но с возрастом они накапливаются. Наличие возрастающего числа сенесцентных клеток оказывается побочных эффектом нормального метаболизма и является формой повреждения. Сенесцентные клетки генерируют сигнальные молекулы (SASP), которые вызывают хроническое воспаление, артриты, артрозы, фиброзы и ускоряют развитие многих иных проблем в функционировании тканей. Удаление сенесцентных клеток безопасным образом приведёт к значительному снижению дегенерации и обратит изменение одного из главных маркеров старения. Было показано, что этот подход приводит к увеличению продолжительности жизни у мышей и надёжно улучшает ряд специальных маркеров старения, уменьшая возрастные патологии.
В одном Oisin Biotechnologies существенно отличается от прочих компаний, производящих сенолитики – лекарства, разрушающие сенесцентные клетки. Технология Oisin очень адаптивна и может быть запрограммирована на уничтожение любого типа клеток, у которого есть отличительный внутренний маркер в виде высокого уровня экспрессии определённого белка. Основатели компании изначально нацеливали её на сенесцентные клетки, используя маркер p16, но, как видно из приведённого интервью с Гарри Хадсоном, они также начали нацеливать её на раковые клетки с помощью маркера p53; использование прочих маркеров – лишь вопрос времени, финансирования и сведений о биохимических процессах в нацеливаемом типе клеток. В долгосрочной перспективе технологии неограниченны: любые нежелательные клетки имеют какие-либо отличительные химические признаки, на который можно настроить атаку, и существует много возможных целей.
Интервью
Ризен: С прошлого интервью Oisin Biotechnologies активно работает уже полтора года, каких результатов удалось достичь?
Хадсон: Удалось сделать многое. В июне и августе прошлого года мы продемонстрировали, что мыши с нормальным ходом старения (линия B6 в возрасте 80 недель) нормально переносят наш препарат, который значительно снизил количество их сенесцентных клеток пропорционально дозе препарата. Так однократный прием сократил ассоциируемые со старением накопления β-галактозидазы (β-gal) (признанный маркер старения) в почках более чем на 50%, внешний вид тканей соответствовал животным возраста примерно 18 недель. Снижение количества сенесцентных клеток было подтверждено анализом ПЦР в реальном времени.
Один из наших инвесторов от Methuselah Foundation предложил нам исследовать возможность применения нашей технологии для борьбы с раком. Мы должны были исследовать возможность уничтожения опухолевых клеток на основе маркера p53, вместо p16, который использовался в борьбе со сенесцентными клетками. Испытания были проведены сначала на линии иммунодефицитных мышей NSG, которые не могли отторгать человеческие клетки рака простаты PC3, пересаженные к ним на бока. К нашему удивлению, мы наблюдали 90% снижение массы опухолей через 24-48 часов после приёма препарата. Эти результаты являются шокирующими и практически беспрецедентными.
Мы повторили указанные исследования на мышах с нормально функционирующей иммунной системой, внутривенно заражённых линией агрессивных клеток меланомы B16, и показали снижение количества лёгочных метастаз почти в 20 раз по сравнению с контрольной группой.
Ризен: Произошло ли существенное развитие технологии Oisin с момента нашего прошлого интервью, принимая во внимание новый фокус на раке в дополнение к старению клеток?
Хадсон: Прикладная технология развивается, но ключевая идея остаётся прежней. У нас есть молоток, которым мы можем орудовать, чтобы уничтожать клетки путём апоптоза, и он достаточно эффективен. Выбор конкретных клеток зависит от различных возрастных заболеваний. Пока что мы нацеливали её на клетки на основе экспрессии белков p16 и p53.
Возможно будет полезно напомнить читателям суть нашей технологии. Она использует два элемента. Сначала мы создаем ДНК конструкцию, которая содержит промотор, на который мы хотим нацелить. Этот промотор контролирует индуцируемый ген клеточного самоубийства, называемый iCasp9 (не следует путать с Cas9 используемый CRISPR). Затем мы инкапсулируем ДНК в специальный тип липосомы – fusogenic lipid nanoparticle (LNP). LNP защищает плазмиду ДНК в ходе транспортировки по сосудам и позволяет быстро влиться в клеточные мембраны. LNP вектор является неизбирательным, у него нет предпочтения в отношении сенесцентных клеток, он проникает почти во все типы клеток. После того, как он проник в клетку, плазмида ДНК оказывается в цитоплазме и далее в ядре. Там она остаётся в спящем состоянии, если клетка не содержит транскипционные факторы, которые связываются с нашим промотором. Если это происходит, активируется iCasp9. iCasp9 не активируется без наличия малой молекулы димеризера, которая заставляет половинки белка iCasp9 связываться вместе, что немедленно вызывает апоптоз. Это процесс гарантирует, что прочие клетки не будут повреждены. Пока что мы не наблюдали каких-либо воздействий на иные клетки.
Мы также сделали некоторые доработки как в части промоутера, так и в части эффектора, что позволяет дополнительно расширить возможности технологии, но я не могу их обсуждать до конца года из соображений интеллектуальной собственности.
Ризен: Адаптивность технологии Oisin кажется мне очень важной. Кроме рака, какие медицинские задачи могут быть решены удалением отдельных видов клеток. Предвидите ли вы дальнейшую диверсификацию деятельности компании?
Хадсон: Мы лишь начали исследовать более экзотические возможности. Но в списке значится очищение аномальных иммунных клеток. Без сомнения появятся дальнейшие возможности по мере ознакомления людей с нашей технологией. Как я упомянул ранее, у нас есть лишь молоток, но он может быть очень эффективен и чрезвычайно точен, если правильно прицелится.
Ризен: Если у вашего порога появится компания с заманчивым предложением об использовании технологии Oisin и запросит лицензию на её использование, будет ли это для вас интересным. Является ли роль хаба, который объединяет усилия многих сторонних проектов по удаление клеток, приемлемым будущим для Oisin?
Хадсон: Без сомнения. Мы уже начали подобные переговоры с несколькими из них и готовы к сотрудничеству с прочими партнёрами.
Ризен: Вам удалось наладить постоянное сотрудничество с другими компаниями и исследовательскими группами?
Хадсон: Мы провели переговоры с рядом групп, как научных, так и представляющих промышленность и надеемся заключить соглашения о сотрудничестве с несколькими из них в конце этого года.
Ризен: Насколько мне известно, вы сейчас проводите раунд привлечения финансирования. Насколько успешно он проходит?
Хадсон: Мы начали раунд серии А и частично его выполнили. Начаты переговоры с «обычными инвесторами» в части заполнения заявок на участие в этом раунде. В отличие от более ранних раундов посевного финансирования, которые в первую очередь привлекли бизнес-ангелов, этот раунд, похоже, привлечёт инвестиционные компании, венчурный капитал и представителей фармацевтической индустрии.
Ризен: Мы все ждём, что успешная сенолитическая терапия выйдет на клинические испытания. Когда вы ожидаете начала испытаний технологии Oisin на людях? Какие шаги ещё впереди?
Хадсон: Следующий шаг — это токсикологическое исследование. Мы начнём наши первые токсикологические испытания на приматах примерно через 6 недель и ожидаем результатов к сентябрю. За этим пилотным исследованием последуют токсикологические испытания GLP на различных видах в соответствии с правилами преклинических испытаний, которые позволят нам начать испытания на людях фазы 1 и фазы 2. Мы пока ещё не выбрали, какой показатель мы будем использовать в указанных испытаниях, но очень вероятно, что это будет рак простаты. Рак является хорошим первым маркером, поскольку он прокладывает более простой путь к клиническим испытаниям, чем более специфичные маркеры старения. Но после завершения фаз 1 и 2, мы сможем повторно использовать большую часть данных для облегчения пути к клиническим испытаниям патологий, связанных именно со старением, таких как, к примеру, ХОБЛ, атеросклероз или болезни печени.
Ранее я упоминал лечение животных компаньонов как другой возможный путь к ранней коммерциализации, и мы не потеряли интереса к этой возможности, но лечить людей, откровенно говоря, проще (они могут оставаться без движения несколько часов во время инъекции LNP), чем собак или кошек, которых для подобной процедуры необходимо подвергнуть лёгкой анестезии.
Ризен: С учётом вашей цели максимально быстрого проведения клинических испытаний, что вы думаете о медицинском туризме и об информационно прозрачных исследованиях, организованных частными лицами, в качестве альтернативы процедуре FDA?
Хадсон: Это сложный вопрос. Естественно, у нас есть фидуциарная ответственность в отношении наших акционеров и моральные обязательства в отношении наших пациентов не делать ничего, что могло бы негативно сказаться на шансах получения одобрения для лечения большого количества патологий в США и Европе, среди прочих юрисдикций. Но также верно и то, что барьеры для выхода на рынок труднопреодолимы для небольшой компании. Вот почему мы ведём переговоры с потенциальными партнёрами в фармацевтической промышленности, например, в части онкологического применения. Но мы также обнаружили, что с некоторыми западными юрисдикциями работать проще (на ум приходят Канада и Австралия). Так что нам необязательно уходить «в офшор», в практическом смысле, чтобы вывести на рынок первые препараты. И всё же некоторые среды регулирования будут более благоприятны для препаратов, нацеленных на старение, чем США. В этом случае мы будем работать с местными властями в соответствии с законом, чтобы сделать все возможное для ускорения процесса получения одобрения.
Ризен: Сфера сенолитических препаратов без сомнение пережила бурное развитие за последние несколько лет, и если на секунду отвлечься от подхода Oisin, можете ли вы прокомментировать иные сенолитические технологии и компании?
Хадсон: Мы в Oisin верим, что здоровая индустрия сенолитиков требует нескольких различных подходов к проблеме очищения организма от сенесцентных клеток. Мы не утверждаем, что наш подход является лучшим для всех типов сенесцентных клеток, по крайней мере, на нынешнем уровне науки. Что касается моего мнения, наш «основывающийся на информации» подход мне нравится больше, чем малые молекулы, из-за низкой вероятности воздействия на прочие клетки. Но успешное восстановление и омоложение всего организма, вероятно, потребует нескольких взаимодополняющих лекарств.
Ризен: Как наше сообщество может помочь Oisin на текущем этапе исследований?
Хадсон: Общественный интерес к теме терапий против старения должен, рано или поздно, привести к изменению политики. Информирование законодателей об общественной важности работ по восстановлению и регенерации организма – первый шаг на пути к признанию FDA старения болезнью, против которой могут разрабатываться методы лечения.
В завершение я хочу отметить, что технологии SENS слишком важны, чтобы зависеть лишь от небольшого числа наших сторонников, которые посвятили этому жизни, финансовые ресурсы и репутацию. Нам нужно больше исследователей, компаний и финансирования. Присоединяетесь и сделайте это!
Заключение
Как я упоминал ранее, Oisin Biotechnologies является примером почти идеальной компании в нашем сообществе, если рассматривать долгосрочную перспективу. В той степени, в какой проект будет успешным, значительная часть прибыли будет получена лицами, которые уже длительное время являются сторонниками исследований по омоложению, проводимых SENS. Таким образом, как мне кажется, значительная доля средств, полученных в результате успеха Oisin Biotechnologies, будет вновь вложена в финансирование программы SENS, направленной на комплексное омоложение человека. С этой точки зрения, этот этап развития нашего сообщества – первоначальная фаза коммерциализации, – является очень важным. Мы должны построить циклический процесс исследований с положительной обратной связью финансирования новых исследований за счёт прибыли от предыдущих. Чем ближе к нашему сообществу окажутся основатели и инвесторы, тем в итоге будет лучше для всех нас.
Перевод выполнила Pattern, группа SENS Volunteers
Источник
