Благодаря многоуровневому тестированию ученые нашли эффективные соединения, которые могут защищать от потери слуха, вызванным распостраненным противораковым препаратом цисплатин.
В 1970-х, цисплатин изменил лечение онкологических заболеваний. В настоящее время это лекарство считается одним из важнейших препаратов, по мнению ВОЗ. Тем не менее, тогда и сейчас, препарат обладает серьезными побочными эффектами, включая потерю слуха, проблему, которая затрагивает более чем 60% пациентов.
Исследователи под руководством Цзянь Цзо (Jian Zuo, Исследовательская больница Св. Иуды) разработала многоуровневый подход поиска соединений, которые защищают от потери слуха из-за использования цисплатина (J. Exp. Med. 2018, DOI: 10.1084/jem.20172246). Роберт Хазлитт (Robert Hazlitt, докторант-исследователь лаборатории Цзо), представил новые результаты на стендовой сессии в понедельник в Отделе медицинской химии на Национальном собрании Американского химического общества в Новом Орлеане.
Кенпауллон — ингибитор CDK2 способен защищать мышей от потери слуха, вызванной цисплатином и громким шумом.
Группа провела тестирование более 4000 соединений на их способность защищать кохлеарные клетки, помещенные в 96-луночные планшеты, которые были обработаны цисплатином, и впоследствии идентифицировали около дюжины перспективных соединений-кандидатов. Молекула кенпауллоне (kenpaullone) оказалась среди наиболее эффективных, в защите от повреждения улитки цисплатином у ряда модельных видов, включая крыс и мышей, но также и рыбок данио, которые имеют орган, который позволяет им обнаруживать изменения в потоке воды и действует аналогичным образом как и клетки внутреннего уха.
Кенпауллоне ингибирует фермент циклинзависимую киназу 2 (CDK2), что указывает на то, что CDK2 может быть перспективной мишенью для избежания потери слуха от цисплатина. Чтобы подтвердить эту гипотезу, группа провела исследования на мышах с отключенными генами необходимыми для производства CDK2. Оказалось, что мыши без CDK2 способны лучше слышать после курса цисплатина. По сравнению с контрольными мышами громкие звуки не приводили к такой потере слуха у мышей с дефицитом CDK2 и мышей, которым давали кенпауллон. Этот результат может затронуть большое количество случаев, чем только пациенты с онкологическими заболеваниями, предполагает Цзо.
После подтверждения мишени, исследователи целенаправленно тестировали ингибиторы CDK2 против клеток обработанных цисплатином, и обнаружили два новых соединения: AT7519 и AZD5438, которые показали еще лучшие защитные свойства, чем кенпауллон. AZD5438, введенный во внутреннее ухо, продемонстрировал полноценный защитный эффект от потери слуха, на мышах. Исследователи патентуют результаты и готовятся к публикации в научных журналах.
Когда исследователи идентифицировали CDK2 как перспективную цель для защиты от потери слуха, вызванного цисплатином, они обнаружили два соединения с еще более сильной защитной активностью.
Дальнейшие планы группы включают разработку препаратов, пригодных для перорального введения. Прямое введение во внутреннее ухо имеет ряд преимуществ, таких как применение небольших доз препарата. Но так как процедура требует помощи доктора или медсестры и немного болезненна, пероральный препарат будет предпочтительным для пациентов, особенно детей.
«Данное исследование открывает захватывающие перспективы для поиска молекул, способных предотвратить потерю слуха, связанную с применением цисплатина», — говорит Лиза Каннингем (Lisa Cunningham, старший научный сотрудник Национального института глухоты и других нарушений коммуникации). С клинической точки зрения, по ее словам, обнаружение молекулярных препаратов даст исследователям начальную точку для дальнейшего улучшения защитных свойств и в то же время точно не будет мешать действию цисплатина.
Примечание: кроме цисплатина, есть несколько препаратов, которые вызывают полную или частичную потерю слуха. Часто пытаются изменить сам препарат, но, к сожалению, это не всегда возможно. Поэтому очень интересно увидеть новую версию обхода неприятных побочных эффектов.
Источник
