Старение — естественный физиологический процесс, однако его начало раньше ожидаемого может стать серьезной проблемой. Начало клеточного старения часто предшествует хронологическому, что связано с потерей организмом способности к регенерации и клеточной сенесценцией. Эти факторы играют очень важную роль в преждевременном старении.
Есть разные способы борьбы с сенесцентными клетками, включая медикаментозные (лечение препаратами, такими как рапамицин, дазатиниб, метформин) и не связанные с использованием лекарственных средств (специальные диеты и БАДы). Клинические данные о фармакотерапии сенотерапевтическими препаратами достаточно скудные, и краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты не изучены, поэтому второй вариант в данном случае предпочтительнее. Но возможно ли при помощи специальных продуктов и БАДов отсрочить старение? Давайте разбираться.
Что такое сенесценция и почему она происходит?
В Википедии написано, что «клеточное старение, или сенесценция — это вызванная стрессом необратимая остановка клеточного цикла соматических клеток, способных к пролиферации». Говоря простыми словами — репликативное старение клеток. То есть те клетки, которые достигли своего предела по числу клеточных делений (лимит Хейфлика), перестают делиться. Обычно такие «старые» клетки самоуничтожаются, то есть уходят в апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) и умирают тихо и «чисто», не нанося организму особого вреда. Сенесценция же опосредует фенотипическое изменение клеток. Такие клетки не способны делиться, но и не готовы уйти в апоптоз. Из-за невозможности «умереть спокойно», они начинают секретировать различные факторы воспаления, привлекая к себе клетки иммунной системы. Этот набор факторов воспаления имеет специальное название — SASP (senescence-associated secretory phenotype). Таким образом, сенесценция является одной из причин инфламэйджинга или воспалительного старения, которое развивается путем аутокринного и паракринного изменения физиологических реакций в микроокружении через SASP.
Немного теории и молекулярных механизмов.
Компоненты SASP включают в себя различные биологические молекулы: факторы роста (IGFBPs, EGF), цитокины (IL-6, IL-1β, TNFa), хемокины (IL-8, MCP-2), протеазы (MMPs) и компоненты внеклеточного матрикса (коллагены, фибронектин, ламинин). Некоторые из них являются постоянными составляющими SASP и используются в качестве маркеров (IL-6 и IL-8).
Специальные белки-маркеры сенесценции:
Белок P16 INK4A — опухолевый супрессор который замедляет клеточное деление, подавляя размножение раковых клеток. Экспрессия его на поверхности клеток является биологическим маркером онкологии.
Белок p53 является регуляторным белком, который связан с повреждениями ДНК и остановкой клеточного цикла. Мутация в нем часто опосредует начало канцерогенеза.
Белок p21CIP1 — основная мишень активности белка p53, играет важную роль в регенерации.
Самым распространенным транскриптом в сенесцентных клетках является длинная некодирующая РНК (lncRNA) PURPL — регулятор уровня р53.
Одним из основных механизмов, приводящих к формированию фенотипа SASP, является активация ядерного фактора NF-kB. В сенесцентных клетках он конститутивно активирован, что приводит к увеличенной выработке провоспалительных цитокинов, хемокинов, протеаз, факторов роста и других веществ.
Влияние питания на иммунный метаболизм.
Иммунный метаболизм представляет собой вид клеточного метаболизма, который оказывает влияние на функции иммунной системы и способствует метаболическому перепрограммированию иммунного ответа. От этого зависит способность клетки к активации и пролиферации.
В зависимости от ситуации, иммунные клетки принимают разнообразные метаболические стратегии для поддержания энергетического баланса, биосинтеза и продолжительности их жизни. Например, клетки в состоянии покоя чаще используют окислительное фосфорилирование для обеспечения основных потребностей в энергии и выживании. А во время активации иммунного ответа клетки переключаются на гликолиз, что способствует активной пролиферации, выработке воспалительных цитокинов и адаптации к гипоксии.
Сенесцентные клетки, по сравнению с нормальными клетками, обладают повышенной гликолитичностью, что способствует образованию фенотипа SASP. Накопление таких клеток в тканях приводит к метаболическому дисбалансу. Активация гликолитических путей влечет за собой изменение уровня рН, окислительно-восстановительного гомеостаза и концентрации метаболитов. Это негативно сказывается на иммунном ответе. Происходит дисрегуляция: появляются как дисфункциональные, так и гиперактивные иммунные клетки.
Питание является одним из способов модуляции метаболизма иммунных клеток. Регулируя метаболизм посредством питания, можно восстановить баланс в работе иммунных клеток и, таким образом, уменьшить признаки старения, связанных с сенесценцией и воспалением.
Для модуляции метаболизма в иммунных клетках существует много стратегий. Вот некоторые из них:
Добавление в пищу витамина Е и цинка улучшает иммунологические реакции. Эти нутриенты выполняют свои функции за счет снижения окислительного стресса.
Защитное действие средиземноморской диеты на иммунную функцию. Продукты, включенные в эту диету (такие как жирная рыба и оливковое масло), содержат высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот, особенно омега-3. Эти жирные кислоты способствуют снижению уровня молекул клеточной адгезии, таких как ICAM-1 и VCAM-1, а также воспалительных цитокинов, таких как С-реактивный белок и IL-6.
Снижение калорийности пищи имеет благотворное влияние на иммунный ответ. Происходит снижение уровня провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-6 и TNF-α.
Использование пробиотиков. При нормальном функционировании микробиоты, и отсутствии триггеров воспаления в виде разрастания условно-патогенной флоры, происходит снижение провоспалительных цитокинов.
Использование сенотерапевтических средств. Сенесцентные клетки и SASP можно рассматривать как мишени для стратегий, направленных на предотвращение преждевременного старения. Эти стратегии могут включать в себя или элиминацию сенесцентных клеток, или селективную ингибицию SASP с использованием натуральных (например, флавоноидов) или синтетических соединений.
Сенотерапевтические средства.
Сенотерапевтические препараты — это класс лекарств и натуральных продуктов, которые предотвращают процесс преждевременного старения. Подразделяются на сенолитики и сеноморфики.
Сенолитики (senolytics) представляют собой небольшие молекулы, вызывающие гибель сенесцентных клеток посредством индукции апоптоза. По результатам исследований, даже небольшое уменьшение числа этих клеток значительно снижает количество возраст-ассоциированных симптомов. Происходит улучшения функционального статуса пациентов.
К сенолитиками относятся:
Ингибиторы киназ широкого спектра действия (дазатиниб);
Пищевые сенолитики растительного происхождения (флавоноиды): кверцетин, физетин, пиперлонгумин и куркумин;
Ингибиторы антиапоптотических белков семейства Bcl-2 (навитоклакс);
Комбинация препаратов. Одним из первых средств с доказанным сенолитическим эффектом стала комбинация препаратов дазатиниба и кверцетина. Дазатиниб — противоопухолевый препарат, кверцетин — флавоноид. При этом доказано, что их комбинация проявляет более мощный сенолитический эффект, чем каждый препарат в отдельности.
На данный момент дазатиниб и кверцетин одобрены FDA. Они эффективны в устранении стареющих клеток разных типов. Эта же комбинация лекарств на животных моделях улучшала функциональный статус и увеличивала продолжительность жизни .
Кверцетин — растительный флавоноид, действует в основном через mTOR, NF-κB, PI3k/Akt, p53/p21/serpine.
Сенолитические свойства физетина обусловлены регуляцией NF-κB и Nrf2 (негативного регулятора NF-κB).
Пиперлонгумин — природный алкалоидный амид. Вызывает апоптоз сенесцентных клеток ROS-независимым способом.
Куркумин проявляет свою сенолитическую активность через активацию Nrf2, снижение активации NF-κB и уменьшение экспрессии провоспалительных цитокинов. Это сопровождается снижением уровня IL-1β и TNF-α и повышением уровня IL-10.
Сеноморфики (senomorphics) — это небольшие молекулы, которые способствуют блокаде SASP без гибели клеток, что тоже препятствует старению. Их мишени — пути, связанные с экспрессией SASP: p38MAPK, PI3k/Akt, mTOR и JAK/STAT. И транскрипционные факторы, такие как NF- κB, C/EBP β и STAT3.
К сеноморфикам относятся:
Ингибиторы NF-kB (кемпферол, апигенин);
Ингибиторы mTOR (рапамицин);
Активаторы АМФ-зависимой киназы (метформин);
Стимуляторы аутофагии (ресвератрол, эпигаллокатехин-3- галлат (EGCG)).
Пищевыми сеноморфиками растительного происхождения (флавоноидами) являются: ресвератрол, кемпферол, апигенин, и EGCG.
Сеноморфические свойства ресвератрола заключаются в ингибировании пути NF-κB и активации фактора транскрипции Nrf2. Обладает способностью повышать активность митохондрий и связанный с ней путь окислительного фосфорилирования.
Апигенин и кемпферол подавляют активность NF-κB через сигнальный путь IRAK1/IκBα.
EGCG (эпигаллокатехин-3- галлат) может подавлять старение через ингибирование PI3k/Akt/mTOR-сигнализации, вызванной стрессом, и ингибирование активации AMPK. Также может ингибировать экспрессию ROS, Cox2, NF-κB и факторов SASP (IL-6 и TNF-α) в рамках своей антиоксидантной активности.
Получается, что если включить в свой ежедневный рацион пищу, богатую флавоноидами, то в теории, можно будет повлиять на иммунный метаболизм и, таким образом, нейтрализовать часть сенесцентных клеток абсолютно безопасным для себя способом. Главное — начать это все делать вовремя. Ведь чем меньше в нас сенесцентных клеток, тем дальше от нас старость. Согласны? Или это все слишком просто, и здесь как и везде, есть свои «подводные камни»? Ваше мнение?.
