ИИ создал синтетический CRISPR, превзошедший природные аналоги в редактировании ДНК

Научный коллектив задействовал алгоритмы искусственного интеллекта для конструирования искусственных белков CRISPR, способных расщеплять ДНК с беспрецедентной эффективностью. Итоги масштабного исследования, проведённого при участии обладательницы Нобелевской премии по химии 2020 года Дженнифер Даудна из Калифорнийского университета в Беркли, появились на страницах престижного издания Science.

Инновационный подход стирает границы естественного отбора, позволяя конструировать принципиально новые ферменты для нужд современной медицины и агропромышленного комплекса.

Традиционные платформы CRISPR полагаются на гидовую РНК, доставляющую фермент-нуклеазу к целевому участку ДНК для коррекции генетического кода. По мнению швейцарского молекулярного биолога Сорена Лиенкампа из Цюрихского университета, не принимавшего участия в изыскании, «данное достижение гармонично объединило потенциал генеративного ИИ и РНК-управляемых нуклеаз. Если технология CRISPR открыла эру точечного редактирования генома, то алгоритмическое белковое проектирование наделяет молекулы революционными функциями».

Наиболее популярные нуклеазы вроде Cas12 и Cas9 заимствованы у микроорганизмов, использующих их как защитный барьер против вирусов. Самостоятельная переработка таких белков сопряжена с колоссальными трудностями, поскольку фермент обязан безукоризненно принимать сложные пространственные конфигурации. Малейшее вмешательство в структуру зачастую делает молекулу неработоспособной, а эмпирический подбор удачных комбинаций требует постановки бесчисленных экспериментов.

Для преодоления этого баера эксперты сконцентрировались на искусственных модификациях нуклеаз TnpB — миниатюрных эволюционных прообразов белка Cas12. Учёные применили нейросеть обратного проектирования белков, способную выстраивать аминокислотную цепочку под заданную пространственную модель, дополнив её строгими эволюционными фильтрами. Искусственному интеллекту задали целевую форму TnpB с требованием разработать вариативные генетические последовательности, удерживающие исходную геометрию белка.

В ходе работы вычислительные комплексы синтезировали тысячи перспективных белковых образцов, получивших название SynTnpB. Масштабное тестирование кандидатов продемонстрировало, что созданные биоинженерами нуклеазы не только сохранили жизнеспособность, но и обошли естественные прототипы по уровню активности в клетках растений, бактерий и человека.

Детальный анализ ультраструктуры наиболее измененного образца с помощью криоэлектронной микроскопии показал, что искусственный интеллект сформировал дополнительные стабилизирующие связи на границах взаимодействия РНК и ДНК в различных конформационных состояниях фермента.

Предложенная методология убедительно продемонстрировала принципиальную возможность конструирования уникальных, не имеющих аналогов в живой природе РНК-направляемых нуклеаз и высокоэффективных нуклеин-связывающих агентов. Разработанный подход кардинально раздвигает горизонты белкового дизайна, открывая путь к созданию мощных генетических инструментов вне рамок эволюционных ограничений.

Источник: iXBT