ИИ помог ученым впервые переписать геном бактерии, исключив одну из 20 аминокислот

Генетический код по праву считается фундаментом биологической стабильности и универсальности. Практически все живые существа на планете функционируют на базе единого алгоритма: последовательности ДНК-триплетов задают порядок сборки белков из двадцати стандартных аминокислот. Хотя в природе встречаются незначительные отклонения, глобальных отступлений от этого правила почти нет, что указывает на его формирование еще на заре возникновения жизни у общего предка всех организмов.

Тем не менее, загадка зарождения генетического кода остается одной из величайших тайн науки. Существует теория, согласно которой примитивные формы жизни довольствовались скудным набором аминокислот, постепенно усложняя свой «биологический язык». В попытке проверить состоятельность этой гипотезы, команда ученых из Колумбии и Гарварда решила пойти от обратного — попытаться упростить современный генетический код.

Ученые задались вопросом: допустимо ли исключить одну из 20 базовых аминокислот, не лишая клетку способности к выживанию? Выбор пал на изолейцин — гидрофобную аминокислоту, обладающую схожими структурными характеристиками с лейцином и валином, что делает их зачастую взаимозаменяемыми в составе белковых молекул.

Выбор изолейцина был продиктован логикой биологической устойчивости. Сравнительный анализ геномов различных видов *Escherichia coli* показал, что именно изолейцин чаще всего подвергается эволюционным замещениям, что делало его оптимальным кандидатом на «вычеркивание» из генетического алфавита.

Масштабная переработка генома бактерии, насчитывающего около 4500 генов, была заведомо невыполнимой задачей — одновременная модификация стольких элементов неизбежно привела бы к гибели организма. Поэтому исследователи сосредоточились на узком сегменте из 36 критически важных генов, в которых изолейцин замещали на валин.

Результаты оказались неоднозначными: часть бактерий погибла, однако примерно в половине случаев модифицированные гены сохранили работоспособность. В ряде белков удалось заменить десятки позиций изолейцина без катастрофических последствий, хотя жизнедеятельность таких клеток протекала замедленными темпами.

Следующим вызовом стала рибосома — сложнейшая молекулярная «фабрика», отвечающая за трансляцию РНК и синтез белков. Ее структура, объединяющая десятки белков и молекул РНК в единый слаженный механизм, отличается крайне высокой чувствительностью к любым вмешательствам.

Тестирование 50 рибосомных белков показало, что лишь некоторые из них способны функционировать после замены изолейцина на валин. Для остальных компонентов были задействованы алгоритмы машинного обучения, которые предложили альтернативные аминокислотные последовательности, полностью исключающие изолейцин.

Благодаря многократной оптимизации с применением различных ИИ-систем, ученым удалось спроектировать жизнеспособные версии большинства белков. В наиболее трудных случаях нейросети проводили коррекцию соседних аминокислот, компенсируя изменения в трехмерной конфигурации белковой цепи.

Кульминационным моментом эксперимента стала попытка полной перестройки малой рибосомной субъединицы, состоящей из 21 белка, сгруппированных в одном участке генома. Постепенная замена генов группами демонстрировала хрупкость системы: при глубокой модификации рост замедлялся, а попытки изменить комплекс целиком приводили к смерти клеток. Однако, сохранив один критически важный белок rplW, бактерии выживали, хотя и демонстрировали отставание в скорости роста на 30–40%.

Именно белок rplW оказался «узким горлышком» проекта. Предложенные ИИ радикальные структурные перестройки, включая делеции участков цепи, входили в противоречие с другими изменениями. Потребовалась кропотливая ручная проверка множества комбинаций, чтобы найти рабочий вариант.

Примечательно, что модифицированная система проявила удивительную стабильность: даже после 400 циклов деления бактерии не стремились восстановить изолейцин, несмотря на эволюционное давление. Тем не менее, темпы роста стабилизировались на уровне 60–70% от нормы.

Авторы подчеркивают, что без поддержки нейросетей успех был бы невозможен. Модели не просто предлагали варианты белков, но и верифицировались с помощью инструментов структурного моделирования, таких как AlphaFold 2. При этом возникали противоречия между разными алгоритмами, причины которых пока не до конца изучены.

Вместе с тем, исследование выявило границы возможностей ИИ: нейросети успешно находят работоспособные решения, но не дают фундаментального понимания причин их эффективности. Иногда ИИ предлагал настолько существенные перестройки вторичной структуры белков, что их биологический смысл остается загадкой.

Ученые рассматривают этот эксперимент как первый шаг к созданию «альтернативной биохимии» — живых систем, существующих на базе сокращенного набора аминокислот. Вопрос о том, возможно ли довести такую систему до полной биологической функциональности без потерь в эффективности, остается открытым.

Источник: iXBT