Не хотелось бы прозвучать банально и весьма очевидно, но зима близко. Для многих это время года ассоциируется с праздниками, долгожданными выходными, оливье и шампанским. С точки зрения той, что всегда благодать (т.е. погоды), то это время холода, снега и льда. Последний, к слову, частенько становится виновником повышения посещаемости травмпунктов в зимний период. Перелом кости, в зависимости от сложности, может привести и к временным неудобствам, и к серьезным последствиям. Мониторинг процессов, связанных с развитием какой-либо патологии скелетно-мышечной системы, позволил бы ускорить выздоровление, смягчить последствия и сократить реабилитационный период. С этим согласны и ученые из Аризонского университета (США), вырастили ультратонкое беспроводное диагностическое устройство буквально на кости. Из чего сделано устройство, как вживляется, и какие данные способно собирать? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых. Поехали.
Основа исследования
Врачи часто говорят, что диагностика — половина процесса выздоровления. И это верно, ибо чем точнее будет поставлен диагноз (и чем быстрее), тем правильнее будет лечение. Развитие методики диагностики тех или иных заболеваний развивались в тесном переплетении с технологическим прогрессом. То, что раньше было сокрыто от глаз доктора, сейчас мы можем детально рассмотреть с помощью МРТ, КТ, рентгена и т.д. Однако, самым эффективным методом диагностики считается тот, который позволяет получать данные в течение длительного периода времени, позволяя при этом наблюдать динамику развития патологии или динамику лечения.
С появлением нейронных сетей, ИИ и машинного обучения процесс сбора и анализа биосигналов стал намного проще и богаче. Проблема в том, что большинство современных биосенсоров не могут работать так долго, как того бы хотели медики. Работоспособность этих устройств часто ограничена рядом проблем: слабые источники энергии, быстро разрушаемые биоинтерфейсы, необходимость периодического вмешательства из вне и т.д.
В последние годы появилось немало решений, использующих преимущества кремниевых технологий и мягкой электроники. Подобного рода устройства представляют собой, к примеру, подкожно имплантируемые системы нейромодуляции, которые тесно взаимодействуют с центральной и периферической нервной системой. Эта технология обеспечивает беспроводную подачу питания и связи для миниатюрных имплантатов, позволяя создавать интерфейсы для органов, которые в настоящее время недостаточно изучены из-за отсутствия подходящих инструментов.
К малоизученным системам организма человека можно отнести и опорно-двигательный аппарат. Ученые отмечают, что госпитализированных пациентов с остеопенией и остеопорозом куда больше, чем пациентов с инфарктом миокарда, раком груди или раком простаты. Переломы, вызванные хрупкостью костей, становятся причиной длительной неработоспособности и даже смерти. Посему вполне очевидно, что мониторинг состояния костных тканей у пациентов с таким недугом, мог бы дать дольше сведений о течении болезни и о том, помогают ли выбранные методы лечения.
В рассматриваемом нами сегодня труде ученые описывают устройство, интегрируемое на поверхность кости, что позволяет достичь постоянного мониторинга состояния опорно-двигательного аппарата. Беспроводные, безбатарейные и полностью имплантируемые устройства, названные учеными остеоповерхностной электроникой, могут быть прикреплены к поверхности костей во время ортопедических операций и образовывать постоянный интерфейс с костными тканями для прямой записи множества физиологических и биофизических сигналов (1a).
Описание устройства
Изображение №1
Авторы труда отмечают, что создание остеоповерхностной электроники требует учета некоторых аспектов, которые отличаются от эпидермальной электроники. К ним относятся площадь устройства и его механические свойства, подходящие для прямого наслоения на поверхность кости, чтобы минимизировать механическое несоответствие с окружающими тканями. Также важно учесть и электромагнитную конструкцию, чтобы можно было считывать сигналы через толстые ткани.
На 1b показано устройство, которое соответствует критериям проектирования (2.5 см х 1.5 см; 170 мг) и обеспечивает прямое конформное соединение с изогнутой костной поверхности с минимальным воздействием на окружающие ткани. Устройство оснащено механически изолированными биоинтерфейсами, которые способны измерять деформации (вплоть до микромасштабных), термографию (вплоть до милликельвинов) и обеспечивает возможность фотонной стимуляции.
В устройстве была использована гибридная интеграция механически совместимой гибкой подложки и высокопроизводительных аналоговых и цифровых функций, обеспечиваемыми деталями, расположенными в конфигурации, обеспечивающей конформность и надежную работу при нанесении на изгиб кости (1c).
На вставке на 1c показан многофункциональный биоинтерфейс, состоящий из тензодатчика из металлической фольги, терморезистор с отрицательным температурным коэффициентом (NTC от negative temperature coefficient) и микромасштабного неорганического светодиода (μ-ILED), позволяющего одновременно записывать локальные биофизические сигналы и подавать внешнюю стимуляцию. Геометрия устройства позволяет применять его на разных костях. К примеру, на 1d показано устройство, размещенное на плечевой кости овцы.
На 1e показана схема устройства, которая обеспечивает беспроводную работу без батареи в форм-факторе, подходящем для полной имплантации. Магнитно-резонансная связь в ближнем поле (13,56 МГц, SAR (удельный коэффициент поглощения) < 20 мВт/кг) между внешней первичной обмоткой (первичная антенна) и встроенной обмоткой (вторичная антенна) обеспечивает сбор радиочастотной (RF от radio-frequency) мощности через толстые ткани (до 11.5 см) с помощью оборудования, совместимого с NFC протоколами. В результате проектирования удалось получить систему, позволяющую собирать биосигналы от свободно перемещающейся крысы (1f) без каких-либо дополнительных внешних элементов. При этом малый объем (< 0.2 см3) и тонкая геометрия устройства обеспечивают быстрое восстановление после хирургической операции и высокоточные поведенческие исследования при сборе биоинформации в режиме реального времени.
Характеристики системы
Изображение №2
Стабильная работа остеоповерхностной электроники зависит от надежной беспроводной передачи энергии через ткани с помощью магнитно-резонансной связи, которую можно усилить с помощью вторичной антенны с высоким значением добротности. В случае данного конкретного устройства это антенна с высокой индуктивностью и низким импедансом.
На 2a показано устройство для крупного животного с оптимизацией вторичной антенны, использующей ~185 пФ для соответствия реактивному сопротивлению в ~745 нГн (3 витка, ширина 600 мкм, расстояние 60 мкм) при 13.56 МГц с учетом низкого импеданса (~30 мОм) и рабочей мощности в 2.5 В. Характеристики по сбору мощности (2b), измеренные в центре первичной антенны, показывают, что максимальные значения собираемой мощности (~14 мВт) и выпрямленного напряжения (~2.1 В) поддерживают работу при электрической нагрузке в ~300 Ом.
Круговая симметрия портативной первичной антенны (2–8 Вт) приводит к минимальным пространственным изменениям собираемой мощности (2c) в непосредственной близости от антенны и на физиологически значимом расстоянии (5 см), которое соответствует глубине имплантации устройства на плечевой кости овцы или человека. Для мелких животных устройство необходимо было немного изменить (2d), но принцип работы и характеристики оставались прежними (2e, 2f).
На графике 2g показана диаграмма потребляемой устройством мощности в режиме измерения (3.24 мВт) и в режиме стимуляции (10.26 мВт), что составляет ~60% и ~50% от собранной мощности при соответствующих электрических нагрузках (2e).
Немаловажным аспектом имплантируемого устройства является качество и стабильность беспроводной передачи сигналов через толстые ткани (т.е. через кость).
Опыты показали, что устройство для глубокой имплантации тканей, погруженное в PBS раствор (натрий-фосфатный буфер), поддерживает почти постоянную скорость передачи данных в ~46 точек в минуту с расстоянием считывания до 7.5 см от портативной первичной антенны (2h). Эти характеристики говорят о том, что устройство можно использовать на крупных животных и на людях.
Тесты с длительной записью данных (2i) показали наличие стабильной связи в течение длительного периода времени (42 часа постоянной работы).
Характеристики биоинтерфейса
Беспроводные тензодатчики показали характеристики чувствительности на уровне золотого стандарта проводных систем измерения деформации в типичном физиологически значимом диапазоне (0–1200 мкс). Это подтверждается испытаниями на наклонную и циклическую нагрузку, выполненными на образце кости барана (3a—3c).
Изображение №3
Испытания с циклической нагрузкой до 10 Гц показывают возможности записи, которые превосходят «золотой стандарт» систем сбора данных для регистрации деформации костей. При прогрессирующем увеличении нагрузки наблюдался повторяющийся отклик без гистерезиса (3b). Это указывает на то, что между тензодатчиком и образцом кости образуется стабильная связь. Надежность беспроводного тензодатчика дополнительно демонстрируется циклической нагрузкой с синусоидальной (3c), квадратной и треугольной волнами.
Ученые отмечают, что современные имплантируемые биоинтерфейсы для опорно-двигательного аппарата обычно оснащены проводным датчиком деформаций, однако их устройство лишено этого ограничения. Для демонстрации возможность остеоповерхностной электроники, ученые использовали миниатюрные μ-ILED с индивидуальной адресацией для доставки стимуляции к кости и окружающим тканям. На 3d показаны снимки устройства, способного освещать мягкие ткани (слева), кость (в центре) и выполнять мультимодальную стимуляцию, т.е. ткани+кость (справа). Типичная операция для оптической стимуляции охватывает диапазон от 5 до 20 Гц, что позволяет генерировать тетаническое мышечное сокращение с помощью микроконтроллера (3e). При этом миниатюрные μ-ILED (240 х 240 х 100 мкм) с высокой энергоэффективности (> 20%; 3f), обеспечивают минимальное тепловое воздействие на ткани.
Устройство также позволяет мониторить локальную температуру с помощью миниатюрного NTC термистора, встроенного в биоинтерфейс. Беспроводной датчик температуры демонстрирует линейный отклик в физиологически значимых диапазонах температур (от 33 до 41 °C; 3g и 3h). На 3i показано тепловое воздействие μ-ILED, работающего с возрастающей интенсивностью (30–170 мВт/мм2) в физиологически релевантной среде, отображая диапазон параметров для оптогенетической стимуляции и фототерапии.
Облучение, которое может генерировать устройство (например, 30 мВт/мм2), намного превышает интенсивность, используемую для оптогенетической активации скелетных мышц, и вызывает повышение температуры лишь на 0.29 °C при рабочем цикле 80%. Следовательно, устройство можно безопасно применять без опасений касательно термической активации нейронов.
Механические характеристики
Изображение №4
В опытах на мелких животных (крысы) устройство размещалось на участках тела с повышенной мобильностью. Потому крайне важным был компактный форм-фактор, а также прочность устройства, способного выдерживать повторяющиеся циклы деформации, не мешая при этом сбору биосигналов.
На 4a показан снимок компьютерной микротомографии крысы с имплантированным остеоповерхностным устройством. На снимке видно, что корпус устройства закреплен вокруг поясничного позвонка и соединен с биоинтерфейсом, который расположен на левой бедренной кости. Тесты показали, что данная конструкция способна работать при повторяющихся нагрузках более 250%, сохраняя при этом максимальное значение деформации медных соединений на уровне ~ 0.7% (4b), что ниже порогового значения деформационного разрушения для меди (1 %). Тесты с нагрузкой в 250% (10 000 циклов) подтвердили наличие постоянной электромеханической стабильности устройства (4c).
Биоинтерфейс механически изолирован змеевидными межсоединениями, предназначенными для передачи минимальной нагрузки во время деформации на кость и биоинтерфейс датчика деформации (4d). Следовательно, растяжение данного соединения даже до 250% не приводит к нарушению чувствительности тензодатчика (4e и 4f).
Практические испытания
Во время проведения практических испытаний устройства были имплантированы лабораторным крысам. При этом не наблюдалось ни нарушения подвижности подопытных, ни каких-либо патологических изменений ввиду имплантации.
Изображение №5
Имплантация включала в себя разрез кожи на спине грызуна, размещение устройства в подкожном пространстве, подкожное туннелирование биоинтерфейса к конечности, прикрепление биоинтерфейса к бедренной кости цианоакрилатом и закрытие кожи рассасывающимися швами.
Оптоэлектронный интерфейс, прикрепленный к поверхности кости, позволяет осуществлять прямую оптическую стимуляцию скелетных мышц у крыс (5а). Подача света может быть запрограммирована, при этом можно менять частоту и рабочий цикл стимуляции с точностью до 16 бит.
Видео №1: активность биоинтерфейса, имплантированного на бедренной кости крысы спустя 22 дня после операции.
После операции наблюдалось снижение локальной температуры (5b) тела в течение первых 30 минут, что является ожидаемым гипотермическим ответом на анестезию изофлураном и перемещение животного из операционной в более прохладное помещение для восстановления. После выхода из наркоза температура тела оставалась в пределах нормы.
Профиль деформации, записанный по беспроводной связи во время тестов на беговой дорожке, показали характерные фазы нагрузки и разгрузки с абсолютными значениями деформации бедренной кости крысы, которые соответствуют данным, полученным с помощью наружных датчиков. Записи датчиков соответствуют видео и показывают наличие четырех этапов перемещения бедренной кости (5c).
Видео №2: запись деформаций левой бедренной кости при ходьбе.
Ученые дополнительно провели анализ поведенческих характеристик крыс после имплантации устройства. Благодаря малым размерам и механической гибкости устройство не влияло на движения крысы (5d и 5e). Сравнение крыс с и без имплантов не показало каких-либо отличий (5d). А пространственно-временные характеристики походки (частота шагов, длина шага и т.д.; 5e), дополнительно подтверждают, что нормальная походка сохраняется после имплантации.
Перспектива перманентности
Учитывая архитектуру устройства, ученые предполагают, что его можно имплантировать перманентно. Однако, любые клеточные процессы, протекающие с течением времени в области соединения, приведут к снижению срока адгезивного материала, что снизит точность биоинтерфейса.
Решением этой проблемы является прямое наращивание устройств на кости с использованием керамических частиц из фосфата кальция (CPC от calcium phosphate ceramic).
Изображение №6
В рамках исследования на грызунах дополнительно усилить адгезию можно посредством трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) — остеогенного белка, который обеспечивает быстрое связывание кости с CPC частицами. На 6a показана схема устройства с учетом этих улучшений.
Открытые частицы обеспечивают эффективное склеивание кости после имплантации и временную фиксацию рассасывающимися швами (6b). На 6c показано изменение деформации в течение нескольких недель. В день операции наблюдалось слабое связывание датчика деформации с костью, которое усиливалось с течением времени и достигало стабильного значения уже через 1 неделю. Успешное сращивание устройства с костью наблюдалось даже спустя 27 дней (6d). Полное выздоровление грызунов, подвергшихся операции по имплантации, наблюдалось уже спустя 40 дней (6e).
Видео №3: считывание смартфоном сигналов с плечевой кости овцы в реальном времени.
Важным аспектом разработанного устройства является его масштабируемость, что подразумевает возможность использования не только на грызунах, но и на крупных организмах.
Изображение №7
На снимке 7a показано внедрение устройства на кости овцы. Функция термографии позволяет непрерывно контролировать локальную температуру как важный индикатор здоровья пациента на протяжении всей хирургической процедуры имплантации. На 7b видно, что различные показатели датчиков могут быть идентифицированы и соотнесены с такими событиями, как закрытие и повторное открытие разреза. Тесты нагрузки подтвердили возможность беспроводной регистрации деформаций через толстые ткани (7c).
Видео №4: считывание смартфоном сигналов с бедренной кости человека в реальном времени.
Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых.
Эпилог
В данном труде ученые продемонстрировали разработанное ими устройство, способное считывать биосигналы с кости, к которой оно прикреплено, и с окружающих тканей.
Важными характеристиками, которые отличают разработку от существующих аналогов, являются беспроводная связь, отсутствие батареи, крепкое прикрепление к кости и отсутствие негативного влияния на подвижность пациента. Данное устройство позволяет получить данные о деформациях, которые претерпевает кость, и о локальной температуре.
Отсутствие необходимости в источнике питания обусловлено использованием технологии NFC, т.е. ближнего бесконтактного поля, которая используется в смартфонах для осуществления бесконтактных платежей.
Вопрос перманентной имплантации был решен с помощью керамических частиц из фосфата кальция, которые позволяют устройству буквально врастать в кость. При этом пациент не испытывает какого-либо дискомфорта или боли, а устройство может постоянно собирать без снижения точности датчиков, вызванной отслоением.
По словам ученых, их остеоповерхностное устройство может стать отличным вспомогательным инструментом диагностики. Это можно использовать и для пациентов, восстанавливающихся после перелома, и для мониторинга состояния костей у людей, страдающих от остеопороза, вызывающего хрупкость костей. Анализируя данные датчиков, врачи смогут решать, когда, к примеру, можно удалять штифты (стержни) или перейти на новый тип препаратов для укрепления костных тканей.
Осведомлен значит вооружен. Этот принцип тесно связан с диагностикой и лечением тех или иных заболеваний и патологий. Любая разработка, позволяющая сэкономить и без того недостающее время, улучшить качество лечения и повысить шансы на выздоровление, достойна восхищения.
Благодарю за внимание, оставайтесь любопытствующими и хорошей всем рабочей недели, ребята. 🙂
Немного рекламы
Спасибо, что остаётесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).
Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?
