В уникальном клиническом исследовании впервые в мире однократное вмешательство CRISPR позволило деактивировать ген, отвечающий за накопление «плохого» холестерина. Благодаря этому у пациентов, не отвечавших на стандартную терапию, удалось существенно снизить уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Генетические механизмы гиперхолестеринемии
ANGPTL3 — белок, вырабатываемый в печени, который замедляет удаление из кровотока липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Люди с естественной мутацией в этом гене живут с пониженным уровнем «плохого» холестерина без негативных последствий и нередко демонстрируют выдающиеся показатели здоровья и долголетия, как показал случай 117-летней женщины, чей анализ стал одним из ключевых биомаркеров долголетия.
Врачи Викторианской кардиологической больницы и исследователи Университета Монаша впервые применили революционный метод генной терапии для пациентов с резистентной гиперхолестеринемией, которым не помогали ни статины, ни другие стандартные препараты официально сообщают авторы исследования.
«Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — лучший способ снизить смертность как мужчин, так и женщин во всём мире. Редактирование генов открывает новую эру в медицине, и для нас большая честь возглавить это исследование», — профессор Стивен Николс, директор Викторианского института сердца.
Белок ANGPTL3 подавляет ферменты липопротеинлипазу (ЛПЛ) и эндотелиальную липазу, которые отвечают за расщепление триглицеридов и переработку «хорошего» ЛПВП-холестерина. Чем активнее ANGPTL3, тем выше уровни ЛПНП и триглицеридов в крови.
Наследственная гиполипидемия и её преимущества
При семейной комбинированной гиполипидемии мутации в гене ANGPTL3 приводят к его неработоспособности. Такие люди демонстрируют крайне низкие показатели ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов и практически не страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями.
CTX310 — препарат на основе CRISPR-Cas9, созданный для имитации этого естественного защитного состояния у пациентов с устойчиво высоким уровнем липидов, несмотря на все возможные виды терапии. От CRISPR уже ожидают успехов и в других областях, например, в восстановлении зрения.
Первые результаты на людях
В пилотном исследовании приняли участие 15 взрослых участников с рефрактерной гиперхолестеринемией. Каждому провели единственную внутривенную инъекцию CTX310 дозировкой от 0,1 до 0,8 мг/кг. Через две недели после введения препарата у всех испытуемых началось заметное снижение ЛПНП и триглицеридов.
На 60-й день у получивших максимальную дозу пациентов уровень ЛПНП упал на 50%, а триглицеридов — на 55%. В дальнейшем при более высоких дозировках пик снижения достигал 80% и более. Эффект сохранялся минимум два месяца — весь период наблюдения в этой фазе. Побочные явления носили преимущественно лёгкий, кратковременный характер (симптомы ОРВИ), серьёзных проблем с безопасностью зарегистрировано не было. Дальнейшие наблюдения за участниками продлятся 15 лет в рамках стандартных протоколов in vivo.
«Первая фаза испытаний CTX310 демонстрирует безопасность и перспективность однократного лечения. Если результаты подтвердятся в масштабных клинических фазах, этот метод сможет ежегодно спасать миллионы жизней от сердечно-сосудистых заболеваний», — подчёркивает профессор Николс.
CRISPR в кардиологии: от теории к практике
Это исследование имеет три ключевых значения:
- CRISPR выводится из сегмента редких генетических заболеваний в область массовой медицины, устраняя основные липидные риски ССЗ;
- предложен одноразовый подход, преодолевающий недостатки долгосрочного приёма статинов и ежемесячных инъекций;
- CTX310 одновременно снижает уровни ЛПНП и триглицеридов, чего не могут современные препараты.
Тем не менее пока это небольшое исследование фазы 1, цель которого — безопасность и базовая фармакология, а не снижение числа инфарктов или инсультов. Неизвестна пожизненная эффективность терапии, и после деактивации ANGPTL3 вернуть ген к работе невозможно. Кроме того, вопросы стоимости и доступности терапии остаются открытыми: если модель ценообразования повторит предыдущие генные методы, стоимость старта продаж может превысить сотни тысяч долларов.
Однако в случае подтверждения безопасности и эффективности в более крупных и длительных испытаниях у CTX310 действительно может появиться огромный потенциал в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Читайте больше о передовых медицинских и технологических разработках в сообществе Neural Hack.
