Кажется, мы уже как-то упоминали, что Газпромбанк является соучредителем премии «Вызов». Ее лауреатами становятся ученые, чьи работы не просто двигают науку вперед, но и обладают реальным потенциалом, позволяющим изменить нашу жизнь к лучшему в обозримом будущем. «Вызов» — это признание наукоемких разработок, которые могут быть внедрены в практику в течение ближайших 10 лет.
Лауреатом в номинации «Ученый года» в 2023 году стал директор Института трансляционной биомедицины СПбГУ, к. м. н. Рауль Гайнетдинов. Премию он получил за «открытия в областях системы дофамина и рецепторов следовых аминов, позволившие создать новые подходы для лекарственного лечения заболеваний мозга».
Звучит довольно непонятно, но мы рискнули поговорить с Раулем, и оказалось, что все не так сложно и весьма интересно. Из этого текста вы узнаете, как работает галоперидол, можно ли облегчить болезнь Альцгеймера, восстанавливаются ли нейроны и зачем в поисках ответов ученым потребовался ладан.
Внутри нас действует несколько нейромедиаторных систем, в которых химические вещества передают сигналы между нейронами или между нейронами и другими типами клеток. В том числе к таким системам относятся дофаминовая, серотониновая, норадреналиновая, глутаматная, гистаминная. Все они помогают нам нормально себя чувствовать: высыпаться, запоминать важную информацию, испытывать удовольствие, радость и мотивацию, адекватно реагировать на стресс, опасность и т. д. Сбои в этих системах приводят к различным заболеваниям (преимущественно психическим), которые лечат блокировкой или активацией рецепторов проблемных систем.
Обычно терапия несет с собой ряд побочных эффектов, иногда тяжелых. Однако есть еще одна нейромедиаторная система, воздействие на которую позволит снять побочные эффекты и, возможно, начать лечить некоторые заболевания по-новому. Если вкратце, то лекарства, целью которых являются рецепторы следовых аминов, позволят разработать более щадящие антипсихотические терапии, более мягкие антидепрессанты, облегчить симптомы болезни Альцгеймера и, возможно, лечить эндокринные и даже раковые заболевания.
Что такое следовые амины
Следовыми аминами называют вещества, образующиеся в результате распада аминокислот: кислота отрезается — остается амин. Мы сталкиваемся со следовыми аминами буквально каждый день: ощущение неприятных запахов, связанных с гниением, — это реакция рецепторов следовых аминов. Некоторые приятные запахи, впрочем, тоже следствие реакции на амины: они в обилии образуются в процессе ферментации, поэтому ими богаты сыры, вяленое мясо, стейки сухого созревания, вино и т. д. Другими словами, если где-то распадаются аминокислоты, именно рецепторы следовых аминов дают нам об этом знать и предостерегают от отравления несвежими продуктами или, наоборот, предвосхищают наслаждение деликатесом. Однако это — далеко не единственная их функция.
Зачем человеку рецепторы следовых аминов
Запах другого человека, который мы расцениваем как приятный или неприятный, тоже может быть следствием реакции рецепторов следовых аминов. Эволюция побуждает нас выбирать партнеров с максимально отличной от нашей собственной иммунной системой — чтобы потомство было приспособлено реагировать на большее число патогенов. В нашем теле и на нем обитают миллионы различных бактерий. Состав этой популяции определяется типом иммунной системы, и он же влияет на наш запах. Чем менее похожа иммунная система потенциального партнера, тем субъективно лучше от него пахнет.
В животном мире рецепторы следовых аминов помогают травоядным обнаружить присутствие хищника раньше, чем станет слишком поздно. Хищники едят много мяса, в мясе содержится фенилаланин, который преобразуется в фенилэтиламин (следовой амин). Его-то и улавливает антилопа там, где недавно прошел тигр.
Рецепторы следовых аминов открыли в 2001 году, у человека их шесть, но большая часть пока не изучена. Не в последнюю очередь потому, что в научном сообществе распространено мнение, что эти рецепторы присутствуют в условно бесперспективной с точки зрения коммерциализации (aka разработки новых лекарств) обонятельной системе и работают исключительно на нее. Об этом заявила в 2007 году ученый и нобелевский лауреат Линда Бак.
«Для детального изучения рецепторов следовых аминов нужны время и масштабное финансирование, которое обычно идет из частных источников. Однако фармакологические компании сложнее убедить в перспективности исследования, если речь идет о системе обоняния, поскольку это не самая очевидная область для прорывов в области фармакологии. Мнение авторитетных ученых влияет на инвестиционную привлекательность тех или иных систем организма. Даже если это мнение ошибочное», — поясняет Рауль Гайнетдинов.
По мнению ученого, хотя эти рецепторы действительно играют роль в работе обонятельной системы, в том числе в инстинктивном обонянии (как в примере с иммунными системами и отношениями «травоядный-хищник»), функциональность их гораздо шире, чем простое распознавание особых запахов. Рецепторы следовых аминов обнаруживают себя в мозге, в желудке, в поджелудочной железе и в половой системе. Если бы речь шла только о запахах, вряд ли эти рецепторы существовали бы в системах, не связанных с обонянием.
Впрочем, в метафорическом смысле функции рецепторов следовых аминов все же можно определить как обонятельные. С точки зрения ученого, они отвечают за своего рода «внутреннее обоняние»: выступают в роли детекторов распада аминокислот не только в окружающей организм среде, но и внутри него.
«Если гниение — это распад аминокислот, из которых мы состоим, то 80% заболеваний — это гниение. Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, связаны с гибелью нейронов; при панкреатите разрушаются клетки поджелудочной железы и так далее. Присутствие в этих органах “сенсоров”, способных уловить дегенеративные изменения, выглядит разумным и логичным».
Хотя наука пока еще не изучила все шесть рецепторов следовых аминов, свойства некоторых из них, например первого (TAAR1), изучены уже достаточно хорошо, чтобы вплотную подойти к разработке прорывных лекарств.
Мягкие антипсихотики и антидепрессанты
Коллекция нокаутных животных — гордость лаборатории Рауля Гайнетдинова. Под нокаутом в данном случае имеются в виду гены, которые отвечают за работу рецепторов следовых аминов. У лабораторных животных эти рецепторы отключены. Именно так ученые выясняют функции, которые несут в себе рецепторы, и, соответственно, понимают, что будет, если отключить или, наоборот, активировать тот или иной рецептор.
Благодаря генетически измененным мышам команда Гайнетдинова нашла способ устранять симптомы шизофрении и других психических расстройств и нейродегенеративных болезней.
Конечно, и без рецепторов следовых аминов с симптомами умеют бороться: в основном с помощью препаратов, блокирующих рецептор дофамина D2. По словам ученого, все 44 существующих в мире антипсихотических лекарства воздействуют именно на этот рецептор. Однако у галоперидола и других похожих препаратов есть тяжелые побочные эффекты. Эффект от избытка дофамина, который приводит к психозу при шизофрении и других расстройствах, устраняется, но вместе с ним нарушается и нормальное функционирование нервной системы: снижаются когнитивные способности, а, например, у больных болезнью Альцгеймера начинается паркинсонизм — люди теряют способность двигаться.
Рецепторы следовых аминов TAAR1 на физическом уровне взаимодействуют с рецепторами дофамина D2, и воздействие на TAAR1 позволяет менять свойства D2 таким образом, что D2 становится менее восприимчив к дофамину. То есть симптомы психоза удается купировать, а побочных эффектов не возникает.
Этот механизм может повысить эффективность лечения симптомов не только шизофрении, но и депрессии, посттравматического стрессового расстройства, биполярного расстройства и других заболеваний.
Кроме того, доказано, что воздействие на рецепторы следовых аминов в небольшой степени улучшает память, что в случае терапии для больных болезнью Альцгеймера способно не просто улучшить качество жизни пациентов, но и замедлить развитие болезни.
Нейрогенез, научно обоснованная ароматерапия и другие перспективы
Воздействие на рецепторы следовых аминов приводит к образованию новых нейронов — нейрогенезу. Команда Рауля Гайнетдинова пришла к этому выводу, когда заметила, что у некоторых «нокаутных» животных из их коллекции в результате терапии вдвое выросло количество нейронов. Пока что такие свойства обнаружили у трех из шести известных рецепторов.
«У меня есть любимая теория: гибель нейронов в нашем организме происходит постоянно, но одновременно идет и их восстановление. Если этот баланс нарушается в сторону гибели, начинаются нейродегенеративные заболевания, но возможен и обратный процесс. Китайцы недавно опубликовали исследование о том, что активация рецепторов TAAR1 усиливает нейрогенез. То есть “сенсоры гнили” запускают процесс появления новых нейронов. Логично? Очень! Именно эту закономерность мы открыли и разрабатываем в своих исследованиях», — рассказывает ученый.
Исследования нейрогенеза привели команду Рауля Гайнетдинова в неожиданное место — в церковь. И не в одну, а сразу в три — там его сотрудникам нужно было купить три образца ладана — традиционного церковного благовония. Зачем?
Пятый рецептор следовых аминов (TAAR5) активируется триметиламином — запахом гнилой селедки. Он же возникает при некоторых патологиях у человека, при которых происходит гниение. Это запах гнилого зуба и (частично) трупный запах. Запах церковного ладана, а также еловых ветвей, соснового леса или банной парной, где используют хвойное эфирное масло, похожи по составу благодаря терпенам — особым веществам, блокирующим TAAR5.
В церкви ученые оказались еще и потому, что заметили, что лабораторные мыши с нокаутированным геном пятого рецептора ведут себя так, будто они на антидепрессантах: активные, жизнерадостные, спокойные. И раньше было доказано, что при длительной терапии антидепрессантами возникает нейрогенез. Ученые из команды Рауля Гайнетдинова выяснили, что блокада TAAR5 приводит к такому же эффекту, и делать ее можно с помощью терпенов, которые содержатся не только в хвое, но почти в любом лекарственном растении.
Осталось выяснить, какой из них действует на рецептор эффективнее всего, и появление новых терапий против депрессий и других расстройств — не за горами. Впрочем, найти нужные терпены — это как раз непростая задача, ведь сегодня известно о 30 тысячах их разновидностей.
«Если сейчас открыть “Википедию” и набрать там “ароматерапия”, то очень скоро вы узнаете, что она считается лженаукой. Хоть мы и не ставили перед собой такой цели, но результаты наших исследований показывают, что изучение рецепторов следовых аминов может с научной точки зрения объяснить воздействие, которое оказывают на организм различные ароматы. То есть подвести научную базу под пока еще “ненаучную” ароматерапию».
Влияние рецепторов следовых аминов на нейрогенез — не единственная перспективная для изучения область. По словам ученого, активация этих рецепторов в поджелудочной железе приводит к усиленной выработке инсулина. Природа этого механизма еще не изучена, но в перспективе он может открыть новые подходы к лечению эндокринных заболеваний.
«У меня сейчас такое ощущение, что мы нашли “Клондайк”. Куда ни копни — непаханное поле для исследований. Вот порезал человек палец: как лейкоциты узнают, куда переместиться, чтобы бороться с возможным заражением? Уж не рецепторы ли следовых аминов их направляют? Тот же вопрос про реакцию на раковые заболевания, — рассуждает Рауль Гайнетдинов. — Эти рецепторы долго считались недостаточно перспективными для исследования из-за их “обонятельной” репутации, но сейчас ситуация меняется. Исследования и клинические испытания ведутся в США, Европе, а теперь еще и в Китае. Мы пока на стадии испытаний на животных, но переход к более “взрослым” испытаниям на людях — это вопрос финансирования. Я надеюсь, в ближайшее время он будет решен, ведь только это позволит нам сохранить конкурентоспособность на фоне других стран».
