Терапии против Старения

01.07.2016

Голый землекоп
Старение самый большой убийца на земле- каждый день умирают сотни тысяч человек. Большинство людей не хотят умирать, и были бы счастливы прожить еще пару лет, или еще 10-15 лет. На самом краю смерти, люди понимают как они любят жизнь. Люди меняют свои привычное питание, бросают курить, худеют, бросают пить как только становиться очевидным вред здоровью. Медицина лечит в основном пожилых людей. А если бы продлить здоровое долголетие миллионов людей экономический эффект был бы впечатляющий.

Не секрет, что у зрелых работников есть неоспоримые преимущества перед их более молодыми коллегами, в первую очередь богатый опыт и знания. В тоже время мы живем в уникальное время — наука на вершине своего могущества, и нам доступны сногсшибательные удобства жизни. Что еще больше подстегивает вкус к жизни для всех и нежелание умирать в ближайшее время. Мы точно знаем, что если не отменить то значительно продлить человеческую жизнь можно, как минимум есть люди выглядищее моложе своих лет и те кто доживает до 90-100 лет. Также мы знаем — что существуют животные
стареющие не так как мы (Это хорошо описано в двух предыдущих статьях на гиктаймс — Альтернативы смерти: как победить старение Почему старения можно избежать: отрывок из книги Взламывая код старения )
Вечные гидры, 30 лет голого землекопа, 200 лет Гренландского кита, 180 лет черепах, 30 лет ночницы Брандта. Животные стареют по разному и если и не отменить старение, то замедлить его кажется осуществимой задачей. Можно даже ожидать преодоления видового барьера в 120 лет.

Самый большой аргумент, что это возможно (увеличить здоровое долголетие), в том, что мы уже знаем множество происходящих с организмом изменений на молекулярном уровне. На уровне клеток, старение знаменуется такими нарушениями как повреждение ДНК в ядре и митохондриях, дисфункция митохондрий, приводящая к увеличению образования активных форм кислорода (ROS) и снижению производства АТФ, окислительное повреждение белков и других макромолекул, неправильное сворачивание белков и их агрегация, гликирование белков, активация синтеза провоспалительных цитокинов, укорочение теломер, прекращение клеточных делений и резкое сокращение популяции стволовых клеток, нестабильности генома, рост популяции сенесцентных клеток.

На уровне органов — свыше 300 изменений.

Геропротекторы

Вещества продляющие жизнь, из них самый известный — рапамицин, найденный в пробах почвы на острове Пасхи в 70-х годах 20 века. Он на 25% продлил жизнь мышам, но применять человеку его небезопасно из-за иммуносупрессорных свойств.Идут испытания его более безопасного аналога — рапалога.
В сети появилась база данных геропротекторов www.geroprotectors.org.
Было бы хорошо, если ее дополнили бы вещества наиболее сильно сокративших жизнь дрозофилам и нематодам
Самый многообещающий опыт которое ждет нас, проект Скрининг — испытание 1000 лекарственных средств и биодобавок на 15000 тысячах мышах проведенное в Америке Алексеем Рязановым при финансировании Александра Чикунова. До публикации стало известно что магний значительно продлил жизнь мышам.
Далее из неопубликованной книги Дмитрия Джагарова — Старение и перспективные пути к долголетию

Рапамицин

Важно отметить, что развитие методов лечения, которые направлены на сигнализацию mTOR, с целью задержать старение, потребует понимания тканеспецифичности сигнализации mTOR в разных органах.Так, нарушение сигнализации mTORC2 в печени и мышцах приводит к диабетическому фенотипу, тогда как в жировой ткани потеря активности mTORC2 не вызывает диабет Лекарственный препарат рапамицин, используемый для продления жизни и защиты от рака дает побочные эффекты, такие как иммуносупрессия и диабет, что ограничивает его полезность

Акарбоза

гипогликемическое лекарственное средство, ингибитор альфа-глюкозидазы, тормозящий переваривание и всасывание углеводов в тонкой кишке и, как следствие, сокращающий рост концентрации глюкозы в крови после употребления углеводсодержащей пищи В опытах на животных (мышах) акарбоза увеличивала сроки жизни мужских особей в среднем на 22% (р <0,0001), тогда как женских всего на 5% (p = ,01). Максимальная продолжительность жизни увеличивалась на 11% (P <0,001) у мужских особей и на 9% (P =0,001) у женских

Метформин

, анти-гликемический препарат, используемый для лечения сахарного диабета типа II
Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности Предполагается, что метформин продлевает жизнь воздействуя на
процесс митогормезиса (mitohormesis) — адаптивную реакцию митохондрий, сопровождаемую увеличением стрессоустойчивости

Сиртуины

В опытах с дрожжами было обнаружено, что небольшая активация гена SIR2 полифенольными молекулами (ресвератрол, пикеатаннол, птеростильбен, батеин ) приводит к существенному продлению жизни, тогда как избыточная экспрессия этого гена может вызвать токсикоз

Глюкозамин

Широко используемая пищевая добавка глюкозамин способствовала продлению жизни стареющих мышей примерно на 10%. Кроме того статистические исследования 7000 американцев показали, что использование глюкозамина было связано со значительным снижением риска смерти от рака и от болезней органов дыхания.

Горметины (hormetins)

Некоторые геронтологи предпологают, что подвергая клетки и организмы легкому стрессу (недостаточному для проявления вредных факторов) вызываемому с помощью радиации, токсинов можно активировать адаптивный, горметический ответ, приводящий к укреплению здоровья. Горметинами очевидно являются углеродные нанотрубки, некоторые, из которых (MWCNT 41) не ингибируют MTOR, и все же значительно активируют клеточную аутофагию. К числу горметинов следует отнести также фуллерен С60

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

Еще в 1970-е годы было обнаружено, что эскимосы Гренландии, потребляющие большое количество жирной рыбы, практически не болели сердечнососудистыми заболеваниями и не имели атеросклеротических повреждений. В исследованиях, проведенных в Италии, было обнаружено что люди, которые ели рыбу, по крайней мере, два раза в неделю, значительно реже болеют раком по сравнению с теми, кто ест рыбу реже, чем раз в неделю В 2004 году было официально признано, что потребление рыбьего жира содержащего полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 такие как Эйкозапентаеновая кислота (EPA) и Докозагексаеновая кислота (DHA) может снизить риск развития ишемической болезни сердца

Сенолитики (анг. senolytics от слов senile — дряхлый и lytic — лизирующий, разрушающий) — условное название класса лекарственных препаратов, отличительной особенностью которых является способность избирательно инициировать гибель постаревших клеток. Некоторые из этих клеток подвергаются мутационным изменениям, что позволяет им снова вступить в состояние пролиферативной активности.
Если организм вовремя не уничтожит подобные клетки, они могут переродиться в
злокачественные и вызвать онкологическое заболевание. Помимо того что постаревшие клетки хуже справляются со своими функциями, они ещё и обретают старческий
секреторный фенотип SASP (senescence associated secretory phenotype) и, выделяя во внеклеточную среду множество растворимых факторов, вызывающих воспаление и изменения во внеклеточном матриксе, отрицательно влияют на микросреду ткани и на весь организм

Недавно завершился сбор средств на программу теста комбинации сенолитиков на мышах, собрано 52000$ направленнных на опыт с сенолитиками Dasatinib and Venetoclax, Quercetin
Другой уже завершившийся опыт показал 25% увеличение продолжительности жизни мышей
Разработано лекарство эффективно уничтожающее постаревшие клетки у мышей и состоящее из двух препаратов: противоопухолевого (антинеопластического) химиотерапевтического средства Дазатиниба, являющегося ингибитором протеинтирозинкиназ, а также Кверцетина, который по утверждению авторов устраняет стареющие эндотелиальные клетки человека

Что могут сделать программисты в борьбе против старения

Наука уже нашла огромное скопление фактов о том какие терапии продляют жизнь, какие гены и мутации
в них способствуют долголетию. Вы можете ознакомиться с подборкой исследований в обзоре исследований о продление жизни.
Программисты могут помочь в компьютерном моделировании синергии этих исследований.Поскольку иногда одно заболевание ослабляет негативный эффект другого требуется расчетная компьютерная модель предсказывающая эффекты вмешательства геропротекторов, генной терапии, геростарителей в организм как здорового, так и больного человека.
Комьютерное моделирование старения делиться на две области: моделирования старения клетки и моделирование всего организма. Моделирование клетки представлено системой схемой старения человека Фурбера из компании LegendaryPharma.com. По русски вы можете увидеть Системную схему старения человека тут —
Теперь стоит задача проверить эту модель в динамике и в персональной медицине — поэтому я советую набор данный снайдером (исследование экспресии, метаболома, генома одного человека в течении 18 месяцев).
Другой подход в компьютерном моделировании клетки человека состоит в тренировки глубоких нейронных сетей и их ансамблей, на клетку какой либо ткани человека(например эритроцитов, клеток печени). Чтобы потом протестировать лекарства на геропротекторные свойства, токсичность, водорастворимость, другие свойства Архитектура нейронной сети такая на вход транскриптомные и мета-транскриптомные данные, на выход показатель токсичности для данного типа клеток.
Кто- то если хочет поэксперементировать самостоятельно то вот база данных для того. (экспрессия основных генов при ответе ткани на лекарственное соединение) LINCS.

-Компьютерное моделирование организма
Мы можем определять старение организма либо по кумулятивному старению всех органов, либо по самому слабому(постаревшему) органу. Для этого жлательно разработать тест который по транскриптому, метаболому крови определял биологический возраст каждой ткани(органа). Для того чтобы подсчитать как стареет организм было бы полезно составить модель организма человека, который по главным показателям работы всех органов считывал их биологический возраст и строил прогноз дожития, и появления возрастных заболеваний.

Возраст зависимые изменения организма для мозга выглядит так инволюции тимуса, стареющий гипоталамус,
нарушение формирования синапсов, усвоения железа, метаболизма липидов и моноаминов, изменение концентрации внеклеточного кальция. Все главные факторы старения актуальны и для мозга: воспаление, нарушение синтеза белков и дисфункция митохондрий.

Гидра

Биомаркеры старения.

Возраст хронологический отмечает сколько нам лет по паспорту, а возраст биологический определяет нашу молодость и здоровье. Для чего нужны биомаркеры старения — Человек живет в развитых странах до 80 лет, это уже очень долго, по сравнению среднем временем жизни 100 лет назад. Мы не можем протестировать каким образом подействовала терапия на человека при клинических испытаниях, продлило она ему жизнь или нет, если у нас нет панели хороших маркеров, например по анализу крови (метаболому или транскриптому)говорящих что сейчас человек здоров или прожил 37 среднестатистических лет. И насколько терапия снизила темп скорости старения (еще один показатель — rate of aging). Также хорошим показателем является отклик на терапию (Если у нас есть когорты и мы можем сравнивать с другими пациентами). Поэтому биомаркеры старения являются строго необходимым показателем, для оценки результатов геропротекторов.

— Устоявшиеся биомаркеры старения на сегодня такие: длина теломер у лейкоцитов, клиренс креатинина, холестерин липопротеинов высокой плотности, общий холестерол, количество белых кровянных тельц, высокочувствительный С-реактивный белок, hs-CRP, Триглицериды, азот мочевины, Аполипопротеин B Аполипопротеин A1, Индекс массы тела, Гликированный гемоглобин, или гликогемоглобин, Среднее артериальное давление

Также хорошо показали себя в предсказывании хронологического возраста с ошибкой всего лишь в 2 года эпигенитические 353 маркера метилирования днк Steve Horvath
Изменение экспресии генов человека (транскриптом) при старении можно помотреть здесь
— Теперь если у нас есть данные транскриптома (100$ цена транскриптома крови) или метаболома крови есть два хороших алгоритма вывести биологический возраст. Натренировать сеть глубокого обучения . — В этом исследовании из 60000 образцов данных типичной биохимии крови, выводиться биологический возраст и пол. 6 Лет средний разброс результатов получили.Ансамбль DNN вывел пять самых значимых показателей — альбумин, глюкоза, щелочная фосфатаза, мочевина и эритроциты.

Пойти брутфорсом и выбрать из 1000 анализов крови 20 самых похожих на наш анализ, после подсчитать средний возраст этих 20.

Комбинаторный взрыв: как множество маленьких терапий превратить в одну мощную.

Нам уже известно впечетляюще много о старении, и о терапиях способных его замедлить.
На уровне молекулярном происходит перекисное окисление липидов мембран, неферментативное гликолизирование, прекрестные сшивки между мембранами, мутации в ДНК — мы можем CRISPR исправлять наиболее частые мутации, изобрести нетоксичные молекулы разбивающие глюкозепан. Или средства сглаживающие токсичность разбивателя глукозепана.
Также CRISP может помочь внести изменения в геном человека, чтобы сделать его более похожим на геном долгожителей.
Исследование ядерного генома долгожителей (в возрасте более 90 лет) выявило связь продолжительности жизни с аллелями генов APOE и EBP1. Вариант rs4420638 в гене ApoE, регулирующем соотношение плохого и хорошего холестерина в крови, резко увеличивает риск смертности от всех возраст-зависимых причин. Напротив, носители однобуквенной замены rs2149954 (T) в гене EBP1, участвующем в передаче внутрь клетки сигналов от гормоноподобных белков – факторов роста, имеют сниженный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Избавляться от мусора внутри клеток можно, разрабатывая новые ферменты, удаляющие мусор из клеток.

На уровне Клетки старение проявляет себя сдвигом экспрессии генов
Это можно лечить изменяя экспрессию генов к молодому состоянию ураганом малых молекул. (Тестирование отдельных молекул на изменения экспрессии производиться такими программами как LINCS).
Повреждение митохондрий — восстанавливать мощными антиоксидантами такими как ионы скулачева.
Накопление липофусцина — Можно лечить Синтезом низкомолекулярных активаторов лизосомальных ферментов для расщепления липофусцина
Гиперфункция PI3K, nf-kb, mTOR — подавляется геропротекторами

На уровне Ткани старение проявляет себя через Клеточное старение, Избыточный Апоптоз, нарушение межклеточных коммуникаций, утрата воспроизводства стволовых клеток
— лечиться терапией стволовых клеток и сенолитиками.

Тромбы в сосудах лечиться и предотвращается магнитотромботической системой тут.
Потеря чувствительности клеток гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. — Гипоталамус это небольшой нейроэндокринный участок мозга, связывающем функционально сенсорные входы нервной системы с эндокринной системой и управляющем процессами роста, обмена веществ и размножения. Лечиться Клеточной терапией стволовыми клетками.

На уровне организма старение выражает себя через хронические воспалительными процессами — что можно лечить аспирином и другими препаратами того же класса.А также сдвиг гормонального фона, меньший уровень тестостерона и экстрогена, Нарушение циркадных ритмов — решается гормонотерапией и правильным сном.

Вывод таков, что уже мы знаем сногшибательно много о процессах внутри клетки и организма, и то как влиять на них. Остаеться очень сложно построить модель организма, на которой можно исследовать комбинации терапий, но при наличии статистически значимого количества людей принимающих терапии против старения и регулярно сдающих кровь на биомаркеры старения мы сможем следить за откликом на лечение у тысяч людей. Причем сам отклик на терапию тоже является биомаркером старения.

Проблема, что данных слишком много — и надо как-то выработать комплексную успешную терапию.Но к сожаленью у таких терапий как использование индуцированных стволовых клеток невозможно подсчитать эффективность. Поэтому вся надежда на эффективные биомаркеры старения и масштабные клинические испытания комплексных терапий на человеке. Тут представлены 25 идей для продления жизни, в том числе набор перспективных геропротеекторов. Представьте а что будет, если одновременно испытать все геропротекторы
(там есть те, что нет в базе geroprotectors.org, то есть они статистически не значимы оказались (меньше 5% продление жизни).Но это не значит что если сложить даже 1-3 % увеличение продолжительности жизни, данное грелином+ эстроген для самок — не значит что они не сработают ) описанные в этой монографии.

Активисты продления жизни в США и России

Тем временем в Петербурге прошла конференция Биомедицинские иннновации для здорового долголетия, были приглашены все ведущие anti-aging специалисты со всего мира, включая Brian Kennedy Alex zhavoronkov
RAAD festival пройдет в сан диего 4-7 августа. Это самое большое собрание энтузиастов радикального продления жизни.
В России активисты представлены Фондом Наука за продление жизни. Они кстати организуют первые в истории Клинические испытания геропротектора. О чем вы можете прочитать внизу. Почти каждый день обновляется блог fightaging.com — там много информации по последним научным открытиям, комментирование научных статей, в целом они поддерживают программу SENS Обри де грея. Еще существует приз Мафусаиловой мыши — которым награждается исследователь больше всего продливщее максимальную продолжительности жизни лабораторной мыши.
У сообщества трансгуманистов есть собственный сайт краундфандинга с успешно завершившимися двумя сборами средств: Тестирование сенолитиков на мышах и перенос митохондриального генома внутрь ядра клетки

— Это журнал Лонгевити репортер, там относительно редко публикуют статьи по заболеваниям связанным со старением.
Недавно в Москву приезжала Лиз Пэрриш и вызвала волну споров по принятой ей генной терапии, принимала ли она hTERC ген необходимый для достройки теломеразы, достаточен ли процент увеличения длины теломер 9%, по проведенному в одной и той же лаборатории тесту и покрывает ли он ошибку в 10% от теста к тесту разными методиками и лабораториями.
Сама она утверждает что ее гены омолодились и снизилась вероятность рака.
Существует зонтичная организация для всех партий продления жизни в мире — longevityalliance.org
В частности в России существует группа Партии Продления жизни с 2.5 тысячами участников.
Недавно вышла очередная книги проффесора Москалева: Потенциальные геропротекторы и Биомаркеры старения.
А это выдержка из книги 120 лет жизни – только начало.Как победить старение? Про пренебрежимы стареющие виды — то есть те животные вероятность умереть которых не растет с возрастом:
В список пренебрежимо стареющих видов сегодня законно входят гренландский кит – максимальная продолжительность жизни (МПЖ) которого достигает 211 лет, алеутский морской окунь – МПЖ 205 лет, флоридская коробчатая черепаха –138 лет, морской ёж Красного моря – 205 лет, двустворчатый моллюск исландская циприна – 507 лет.
Даниэл Мартинес в своей работе 1998 года показал, что потенциальным бессмертием обладают пресноводные гидры (Hydra sp.).

Гидры – маленькие пресноводные полипы, дальние родственники кораллов, актиний и медуз. Особи, размножающиеся почкованием, в течение четырехлетнего эксперимента постоянно росли, их репродуктивная способность не снижалась и они не умирали. Однако, как показал другой ученый, Стивен Остад, процесс полового размножения гидр все-таки вызывает возраст-зависимую смертность и физиологические признаки старения.

Перечень стартапов, цель которых связана с борьбой со старением или здоровым долголетием:
Из них одна с российскими корнями: insilicomedicine. И еще полностью российская GERO, которая разрабатывает теорию 4 главных влияний на старение: эффективный размер генома, эффективная связанность генома, скорость оборот белков, степень репарации ДНК. Вот их недавняя статья arxiv.org/abs/1502.04307, посвященая закону Гомперца — Ускорение вероятности смерти организма с возрастом.
Для инвестиций в области продления жизни обращайтесь в компанию ivao.com