[Из песочницы] Восстановление когнитивных способностей 100 пациентов (перевод статьи Дейла Бредесена)

Привет, Хабр! Представляю вашему вниманию перевод оригинальной статьи Дейла Бредесена, директора отдела нейродегенеративных заболеваний медицинского факультета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), автора «The End of Alzheimer’s: The First Program to Prevent and Reverse Cognitive Decline» (Конец болезни Альцгеймера: первая программа предотвращения и восстановления когнитивных функций). Если у вас есть родственник или знакомый, страдающий болезнью Альцгеймера, то описанный здесь протокол, возможно, сможет помочь.

Краткий обзор

В двух предыдущих исследованиях мы получили первые результаты восстановления когнитивных функций при болезни Альцгеймера и состояниях пред-деменции, таких как MCI (Mild Cognitive Impairment — Умеренное Когнитивное Нарушение) и SCI (Subjective Cognitive Impairment — Субъективное Когнитивное Нарушение). В общей сложности 19 пациентов показали устойчивое субъективное и объективное улучшение когнитивных функций. Этого удалось достичь с помощью системного, персонализированного протокола лечения. Протокол включает выявление факторов, которые потенциально могут вносить вклад в развитие деменции, таких как воспаление, вызванное патогенными микроорганизмами или повышенной кишечной проницаемостью, снижение атрофической или гормональной поддержки, воздействие специфических токсинов и др. Оценив индивидуальный профиль заболевания для каждого пациента, все потенциальные факторы, способствующие снижению когнитивных функций, подвергаются коррекции. Этот комплексный, персонализированный протокол лечения изначально назывался MEND (Metabolic Enhancement of Neurodegeneration — метаболическое укрепление при нейродегенеративных заболеваниях), а сейчас носит название ReCode (Reversal of Cognitive Decline — восстановление когнитивных функций).

Очевидный недостаток предыдущих исследований — небольшая выборка пациентов. Поэтому в настоящем исследовании мы описали 100 пациентов, получивших лечение у нескольких врачей, с документально подтвержденным восстановлением когнитивных функций. Это исследование может послужить основой для будущего рандомизированного контролируемого клинического испытания протокола.

Введение

Сегодня болезнь Альцгеймера является третьей основной причиной смерти в США [1-6], и разработка эффективного лечения и профилактики является важнейшей задачей здравоохранения. Тем не менее, все клинические испытания препаратов-кандидатов для лечения болезни Альцгеймера практически полностью провалились. Причин такой череды неудач может быть несколько: (1) учитывая длительный пред-симптомный период, лечение обычно начинают на поздних стадиях патофизиологического процесса; (2) то, что называется болезнью Альцгеймера, не является единичным заболеванием, а скорее имеет несколько различных подтипов [3,4]; (3) так же, как и для других сложных хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, возможно существует множество потенциальных факторов, способствующих развитию болезни Альцгеймера, таких как воспаление, различные хронические инфекции, снижение выработки гормонов, инсулинорезистентность, сосудистая недостаточность, травма или воздействие определенных токсинов. Следовательно, монотерапевтический, монофазный подход, вероятно, будет неоптимальным, а персонализированные, многофазные протоколы, основанные на генетике и биохимии каждого пациента в отдельности, могут быть предпочтительными. Данный протокол может также помочь тестированию монотерапевтических препаратов, если тестировать их фоне соответствующей терапии. (4) Модель болезни Альцгеймера, на которой основаны лекарственные мишени (например, амилоид-β-пептид), может быть неточной или неполной моделью заболевания. Так, было показано, что пептид Aβ функционирует как антимикробный пептид [11]. Это наводит на мысль, что болезнь Альцгеймера может быть уменьшающей плотность синапсов (network-downsizing) защитной реакцией, на некоторые типы неблагоприятных факторов: патогены/воспаление, токсины, дефицит питательных веществ, гормонов или атрофических факторов [5].

Мы отстаиваем принципиально иной взгляд на болезнь Альцгеймера [1,2,5,7], в котором белок-предшественник амилоида APP (Amyloid Precursor Protein), функционирует как молекулярный переключатель благодаря своей активности в качестве интегрирующего рецептора зависимости [8-10], т.е. если он получает оптимальное количество атрофических факторов, APP расщепляется в альфа-сайте, что приводит к продукции двух синаптобластных пептидов, sAPPα и αCTF. Напротив, в отсутствие оптимального количества атрофических факторов APP расщепляется в сайтах бета, гамма и каспазы, что приводит к продукции четырех синаптокластных пептидов, sAPPβ, Aβ, Jcasp и C31. В этой модели воспаление оказывает антитрофический эффект на APP, частично посредством индукции бета-секретазы BACE (Beta-site APP-cleaving enzyme) и гамма-секретазы ядерным фактором NF-κB. Точно так же токсины, такие как двухвалентные металлы (например, ртуть), оказывают антитрофический эффект на APP, поскольку они приводят к увеличению продукции токсин-связывающего пептида Aβ. Эта модель согласуется с открытием того факта, что пептид Aβ функционирует в качестве антимикробного пептида [11], что указывает на то, что болезнь Альцгеймера может являться защитной реакцией на некоторые типы неблагоприятных факторов: патогены/воспаление, токсины, дефицит питательных веществ, гормонов или атрофических факторов [5].

Такая модель предполагает, что развитие болезни Альцгеймера зависит от соотношения синаптокластической и синаптобластической активности [5]. Эта концепция подразумевает режим лечения, при котором для каждого пациента выявляется множество факторов синаптобластической и синаптокластической активности, после чего создается индивидуальная программа нацеленная на каждый фактор, увеличивая синаптобластическую и уменьшая синаптокластическую активность. Некоторые примеры: (1) выявление и лечение патогенных микроорганизмов, например, вирусы семейства Borrelia, Babesia или Herpes; (2) выявление и лечение повышенной кишечной пронициаемости, коррекция микробиома; (3) выявление инсулинорезистентности и повышенного гликирования, повышение чувствительности к инсулину и снижения гликирования; (4) выявление и коррекция неоптимальной питательной, гормональной или трофической поддержки (включая сосудистую); (5) выявление токсинов (металлотоксины и другие неорганические вещества, органические токсины или биотоксины), снижение воздействия токсинов и детоксикация. Поскольку каждый пациент имеет различную комбинацию многих факторов, подход к лечению является прицельным и персонализированным.

Ниже мы описываем 100 пациентов, которые получали терапию на основе этого системного, персонализированного подхода, и показали восстановление когнитивных функций.

Описание клинических случаев

Пациент 1

68-летняя женщина начала замечать парафазические ошибки в своей речи, достаточно серьезные, чтобы это начали замечать окружающие. У нее развилась депрессия, и она получала лечение антидепрессантом. Она начала испытывать трудности с повседневной деятельностью, такой как покупки, готовка и работа за компьютером, общение с внучкой. Она перепутала минутную и часовую стрелку на часах. У нее были сложности с правописанием. Ее симптомы прогрессировали, и она начала забывать свое ежедневное расписание. Она была очень обеспокоенна, когда забыла забрать своих внуков в школе дважды за двухнедельный период.

У нее был установлен гетерозиготный генотип по ApoE (3/4). Имела амилоид, PET сканирование (флорбетапир) было положительным. На МРТ уменьшение объема гиппокампа до 14-го процентиля для ее возраста. Высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) составлял 1,1 мг/л, инсулин натощак 5,6 мМЕ/л, гемоглобин A1c 5,5%, гомоцистеин 8,4 micromol/L, витамин B12 471 пг/мл, свободный трийодтиронин (свободный Т3) 2,57 пг/мл, тиреостимулирующий гормон (TSH) 0,21 мМЕ/л, альбумин 3,7 г/дл, глобулин 2,7 г/дл, общий холестерин 130 мг/дл, триглицериды 29 мг/дл, сывороточный цинк 49 мкг/дл, фактор комплемента 4a ( C4a) 7990 нг/мл, трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1) 4460 пг/мл и матриксная металлопротеиназа-9 497 нг/мл.

Был поставлен диагноз «Умеренное когнитивное нарушение (MCI)», и она приняла участие в клиническом испытании анти-амилоидного антитела. Однако с каждым введением испытываемого препарата ее когнитивные функции ухудшались на 3-5 дней, а затем возвращались к исходному состоянию. После четырех сеансов лечения, она прекратила участие в исследовании.

Она начала лечение с помощью системного подхода, описанного здесь ранее [1]. Результаты теста на когнитивные способности MoCA увеличились с 24 до 30 в течение 17 месяцев и оставались стабильными в течение 18 месяцев. Объем гиппокампа увеличился с 14-го процентиля до 28-го. Симптомы заметно улучшились: сложности с правописанием ушли, ее речь улучшилась, а ее способность ходить по магазинам, готовить и работать за компьютером — все улучшилось и оставалось стабильным при дальнейшем наблюдении.

Пациент 2

73-летняя женщина врач жаловалась на проблемы с памятью и подбором слов, которые начались около 20 лет назад, но усугубились за последний год, что привело к тому, что ее близкий друг описал ее память «катастрофической». Она не могла вспомнить недавние разговоры, пьесы, которые видела, или книги, которые читала, путала имена людей и домашних животных. Ей было трудно ориентироваться, даже трудно найти дорогу к столу в ресторане после посещения туалета.

Фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионная томография (FDG-PET) показала снижение утилизации глюкозы в теменной и височной области. МРТ выявила уменьшением объема гиппокампа (16-й процентиль по возрасту). Когнитивное тестирование поставило ее на 9-й процентиль для ее возраста. Генотип ApoE был 3/3, глюкоза натощак 90 мг/дл, гемоглобин A1c 5,3%, инсулин натощак 1,6 мМЕ/л, гомоцистеин 14,1 micromol/L, TSH 4,1 мМЕ/мл, свободный T3 2,6 пг/мл, обратный T3 22,6 нг/дл, витамин В12 202 пг/мл, витамин D 27,4 нг/мл, общий холестерин 226 мг/дл, ЛПНП 121 мг/дл, ЛПВП 92 мг/дл и ртуть 7 нг/мл.

Через 12 месяцев, в результате лечения с применением системного подхода, описанного ранее [1], тестирование ее когнитивных функций улучшилось с 9-го до 97-го процентиля. Ее близкий друг отметил, что ее память улучшилась с состояния «катастрофического» до «просто паршивого» и, наконец, до «нормального». Она остается на терапевтической программе и продолжает наблюдать улучшения.

Пациент 3

62-летняя женщина страдала от снижения когнитивных функций, усталости, плохого сна и депрессии. Она потеряла способность запоминать имена, вести бухгалтерский учет, который делала ранее, вести свой бизнес.

Индекс массы тела составлял 24, с преобладанием абдоминального жира. МоСА был 20. Она была ApoE4 гетерозиготной (3/4). Уровень глюкозы в сыворотке натощак 101 мг/дл, гемоглобин A1c 6,1%, инсулин натощак 14 мМЕ/л, hs-CRP 1,7 мг/л, 25-гидроксихолекальциферол 24 нг/мл, TSH 2,4 мМЕ/л, свободный T3 2,9 пг/мл, обратный T3 19 нг/дл, эстрадиол <6 пг/мл и прегненолон 38 нг/дл. Тестирование на патогены было отрицательным для боррелии, клещевых инфекций и вирусов семейства Герпес. Тестирование на токсины не выявило признаков токсичности ртути или свинца. Ее лечили по комплексной программе, описанной ранее [1], которая в ее случае включала заместительную гормональную терапию, восстановление чувствительности к инсулину с помощью кетогенной и богатой растительной пищей диеты, регулярных физических упражнений и снижения стресса; коррекцию микробиома пробиотиками и пребиотиками; уменьшение системного воспаления с помощью омега-3 жиров; повышение витамина D и K2; регуляция метилирования метил-кобаламином и метил-тетрагидрофолатом; тренировка мозга. В течение следующих 12 месяцев она улучшила свой метаболический статус: ее ИМТ снизился до 21,8, глюкоза натощак 87 мг/дл, гемоглобин A1c 5,2%, инсулин натощак 5,5 мМЕ/л, hs-CRP 0,5 мг/л, свободный T3 3,2 пг/мл. TSH 2,1 мМЕ/л, эстрадиол 51 пг/мл. Ее когнитивные симптомы улучшились, она смогла возобновить свой бизнес, и ее балл по шкале MoCA вырос с 20 до 28. Улучшение было устойчивым. В таблице 1 перечислены 100 пациентов с когнитивными нарушениями, вызванными болезнью Альцгеймера и состояниями пред-деменции, такими как MCI (умеренное когнитивное нарушение) или SCI (субъективное когнитивное нарушение), а также со снижением когнитивных функций без четкого диагноза. Все пациенты демонстрировали задокументированное улучшение с использованием того же таргетного, многокомпонентного подхода, что использовался для трех пациентов, описанных выше.

Дискуссия

Болезнь Альцгеймера это важнейшая проблема для здравоохранения, и неспособность разработать эффективное лечение и профилактику имеет тяжелые последствия на национальном и глобальном уровнях. Поэтому разработка эффективных методов лечения является первоочередной задачей для программ трансляционной биомедицины и общественного здравоохранения во всем мире. Тем не менее, область нейродегенеративных заболеваний, возможно, является областью наибольших неудач. До сих пор не существует эффективного лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и Леви, бокового амиотрофического склероза, лобно-височной деменции, прогрессирующего надъядерного пареза, макулодистрофии и других нейродегенеративных заболеваний.

Причин непрекращающихся неудач в лечении нейродегенеративных заболеваний может быть несколько: попытка лечить всех пациентов одинаково, без выявления их индивидуальных факторов может быть одной из них. Предполагая единственную причину, попытка лечить монотерапией может приводить к неоптимальным и неэффективным терапевтическим подходам. Кроме того, нацеливание на медиаторы (например, пептиды Aβ) вместо основных причин (например, патогенов, токсинов и резистентности к инсулину) может быть еще одной причиной отсутствия успеха на сегодняшний день.

Мы, напротив, использовали совершенно другой подход, оценивая и воздействуя на множество потенциальных факторов, способствующих снижению когнитивных способностей, индивидуально для каждого пациента. Это привело к беспрецедентному улучшению когнитивных функций. Самое важное, что улучшение обычно является устойчивым, при условии, что протокол не прекращается. Даже первые пациенты, получившие лечение в 2012 году, до сих пор демонстрируют устойчивое улучшение. Такой эффект наводит на мысль, что затронута причина, лежащая в корне дегенеративного процесса. Устойчивый эффект системного протокола является главным преимуществом перед монотерапевтическими подходами.

Данное исследование расширяет результаты, о которых сообщалось ранее для 19 пациентов [1,2]. Сейчас описаны 100 пациентов со снижением когнитивных функций и документально подтвержденным улучшением. У большинства пациентов была выявлена болезнь Альцгеймера или состояние, предшествующее болезни Альцгеймера: MCI или SCI. Пациенты со снижением когнитивных функций без четкого диагноза могли иметь или не иметь болезнь Альцгеймера. Оценка их состояния не предоставила убедительных доказательств БА, а также не предоставила убедительных доказательств какого-либо другого конкретного дегенеративного заболевания. Также среди пациентов, у которых было показано улучшение, были те, чьи лабораторные показатели указывали на каждый из основных подтипов БА [3,5]: воспалительный, атрофический, гликотоксичный (инсулинорезистентный) и токсичный. Это свидетельствует в пользу того, что эффективность системного протокола не ограничивается только одним подтипом болезни Альцгеймера.

Результаты, представленные здесь, были получены несколькими врачами в нескольких клиниках, что позволяет предположить, что этот подход должен быть масштабируемым и выполнимым для многих врачей. Эти результаты также могут послужить основой для будущих рандомизированных, контролируемых, проспективных клинических испытаний. Однако получение признания таких испытаний может быть затруднено, поскольку они обязательно будут многокомпонентными и неоднородными (т.е. персонализированными). Кроме того, весьма маловероятно, что терапевтический ответ будет действовать как линейная система, и, следовательно, эффект программы в целом вряд ли будет равняться сумме эффектов каждого компонента, что затрудняет анализ каждого компонента протокола в отдельности. Однако альтернативные подходы, такие как пошаговое удаление отдельных компонентов из протокола или сравнение большого количества протоколов, различающихся всего по нескольким компонентам, могут дать некоторое представление о наиболее и наименее важных компонентах (хотя, конечно, они могут варьироваться от пациента к пациенту).

Из 100 пациентов 72 оценивались с помощью MoCA, MMSE или SLUMS до и после лечения. Среднее улучшение составило 4,9 балла, со стандартным отклонением 2,6 и диапазоном 1-12. Поскольку обычно при деменции наблюдается лишь упадок, данный результат должен рассматриваться в контексте дополнительного противодействия ухудшению когнитивных функций. Конечно, эти цифры должны быть скорректированы случаями неудач и устойчивости к терапии, так что важно пересмотреть их в контексте рандомизированного контролируемого клинического испытания.

Данный протокол может также помочь тестированию монотерапевтических препаратов. Возможно, причина отсутствия улучшений в подавляющем большинстве монотерапевтических подходов на сегодняшний день заключается в том, что решение лишь одной проблемы не позволяет преодолеть порог, необходимый для измерения улучшений. В добавок, положительные эффекты, описанные здесь, могут поместить пациентов в динамический диапазон, при котором могут быть обнаружены небольшие как положительные, так и отрицательные эффекты монотерапевтического подхода.

По мере того, как все большее число пациентов будут получать лечение по данному протоколу, вероятно, будут проявляться новые закономерности: условия улучшения или отсутствия улучшений, сроки, какие функции обычно улучшаются, а какие нет, и связанные с этим новые идеи и подходы. Хотя на этом не делался акцент в описанных здесь случаях, некоторые наблюдения все же были сделаны. Например, близкие пациентов отмечали, что они были «более вовлечены» и более отзывчивы на лечение именно в этом испытании. Распознавание лиц, навигация и память часто улучшались, тогда как вычисления и афазия улучшались реже. Для тех, у кого были выявлены специфические патогены или токсины, улучшение не происходило до тех пор, пока они не были устранены. Те пациенты, у которых наблюдался меньший упадок к началу лечения, отвечали с большей готовностью и полнее, чем те, кто находился на более поздней стадии болезни, что не удивительно. Тем не менее, были примеры улучшения даже с оценками MoCA, равными нулю.

Таким образом, таргетный, персонализированный подход к проблеме, который учитывает множество потенциальных факторов, способствующих снижению когнитивных функций у каждого пациента в отдельности, перспективен для лечения болезни Альцгеймера и его предвестников: MCI и SCI. Улучшения, задокументированные у 100 пациентов, описанных здесь, могут послужить основой для проведения проспективного рандомизированного контролируемого клинического испытания, особенно с учетом отсутствия на сегодняшний день эффективного альтернативного лечения этого распространенного и тяжелого заболевания.

Оригинал статьи:

Bredesen DE, Sharlin K, Jenkins D, Okuno M, Youngberg W, et al. (2018) Reversal of Cognitive Decline: 100 Patients. J Alzheimers Dis Parkinsonism 8: 450. DOI: 10.4172/2161-0460.1000450