[Из песочницы] Старение это не процесс износа (перевод)

Привет, Хабр! Представляю вашему вниманию перевод статьи Джошуа Миттельдорфа (2010г), автора книги «Aging is a Group-Selected Adaptation» (2017г)

Идея, что тела изнашиваются с возрастом столь стара, распространена и глубоко укоренена, что это оказывает влияние на нас на подсознательном уровне. Несомненно, многие аспекты старения как например окислительное повреждение, соматические мутации и  белковые сшивки характерезуются повышенной энтропией в биомолекулах. Тем не менее, на протяжении более века существовал научный консенсус что не существует физической необходимости для подобных повреждений.

Живые системы характеризуются способностью к сбору порядка из окружающей среды, его концентрации, а также сбросом энтропии с отходами. В фазе роста организмы становятся сильными и крепкими; не существует физического закона который мог бы припятствовать этому бесконечно продолжающемуся прогрессу. В действительности, некоторые животные и многие растения известны неограниченным увеличением и ростом плодовитости в течение жизни. Тот же самый вывод подчеркивается экспериментальными данными, что различные поражения и проблемы что напрямую разрушают тело или увеличивают уровень износа имеют парадоскальный эффект увеличения продолжительности жизни. Гиперактивные мыши живут дольше чем мыши из контрольной группы, как и черви с нарушенной антиоксидантной системой живут дольше чем черви дикого типа. Фундаментальное понимание старения должно исходить не из физики, а из эволюционной перспективы: тело становится допущенным к старению тогда, когда системы восстановления и регенерации которые были прекрасны на этапе построения и перестроения тела с процессом постоянно увеличивающейся эластичности, теперь начинают сдерживаться вспять. Не взирая на причины этого угасания, будет более плодотворным сфокусироваться на стимуляции эффектов продолжающейся активности систем восстановления и регенерации, чем пытаться восстановить многочисленные разрушения.

“Старение является физическим процессом ухудшения, потому-что повреждения накапливаются быстрее чем могут быть отремонтированы”: данная идея столь общепринята и встроена в мыслительный процесс геронтологов и практикующих врачей, что редко ставится под вопрос. По меньшей мере еще со времен Ренессанса такое понимание старения было принято учеными и философами, поэтами, докторами и непрофессионалами. Это остается основой огромного количества сегоднящних медицинских исследований, а также является ядром программы SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence). Но вопреки ее повсеместности и общей притягательности, эта идея была дискредитирована физиками в девятнадцатом веке и их анализ остается убедительным. Эволюционные биологи берут планку выше и смотрят на вопрос через глубокие биологические причины, уже век рассматривая разрушение как результат, а не причину старения.

В этой статье будут прояснены теоретические взаимоотношения между жизнью и Вторым Законом Термодинамики, а также деконструированы причины полагать, что физика требует от живых вещей старения. Также в дальнейшем будут каталогизированны некоторые предсказательные провалы “Теории Разрушения”. В финале, если огромный диапазон естественных возрастных темпов — по меньшей мере шесть порялков величины — если это не достаточная причина для дискредитации идеи что старение неизбежно, тогда существование в природе организмов которые не стареют вообще, должно определенно быть опровержено.

История Термодинамики

Идея что порядок спонтанно и универсально разрушается до беспорядка очень стара, но в 1850 это было кодифицированно количественно как Второй Закон Термодинамики. Заслуга Клаузиуса была во включении энтропии как количественной физической переменной. Он отличил идеальные “обратимые” от “необратимых процессов” которые имеют место в реальном мире и продемонстрировал что идеальные процессы сохраняют энтропию. тогда как в реальных случаях энтропия всегда должна возрастать. Второй Закон Термодинакмики иногда формулируется таким образом: в любой закрытой физической системе энтропия будет увеличиваться до достижения ее максимального значения. Состояние системы в которой энтропия достигает максимального значения называется «равновесие».

Второй закон объясняет почему камень стремится перевернуться холмом вниз превращая его потенциальную.энергию гравитации в незначительное тепло. Усталость металла и окисление являются схожими примерами необратимых процессов в которых накапливается энтропия. Но закон распространяется только на закрытые (изолированные) системы, и для процессов оказывается возможным  накапливать информацию в одном объекте, когда как энтропия рассеивается где-нибудь еще. Для примера: когда бассеин воды испаряется, жидкость может охлаждаться (низкая энтропия) потому-что газ рассеивается с высокой энтропией что превышает компенсацию. Если в воде содержится соль, соль может застыть в кристал после высыхания воды. Кристал имеет намного меньшую энтропию, чем растворенные виды. Это водяной пар несет высокую энтропию. Нарушая равновесие между жидкой водой и теплом, сухого воздуха становится достаточно для запуска процесса и создания кристалла с его высоко упорядоченным состоянием.

Живые вещи проникли через эту лазейку Второго закона и разработаны отдельно. Продолжающаяся способность сбора свободной энергии из окружающей среды и концентрация в порядок, браковка энтропии как отходов — есть характерезующее свойство живых систем. Каждый многоклеточный организм способен вырасти из семени в плодовитую взрослую особь. Характерно, что риск смерти  для взрослого ниже чем для незрелой стадии и конечно плодовитость (по определению) выше. Поэтому рост и развитие устанавливает “негативное старение” в обоих биологических и термодинамических значениях. Здесь отсутствует теоретическое обоснование для невозможности этого бесконечно продолжающегося процесса. Организм может продолжать расти больше, становиться более плодовитым и более сопротивляющимся к смертности всех сортов по достижению зрелости, и некоторые, в действительности, так и делают. Для объяснения дряхления мы будем обращаться к эволюционной теории, а не к термодинамике.

Роль Вейсманна

Если живые организмы изнашиваются как машины, тогда тут нет эволюционной необходимости для старения. Но многоклеточная жизнь преуспевает в выдающемся подвиге конструирования сложных систем из фрагментов найденных в окружающей среде, используя только генетический чертеж, чтобы просто развалиться по причине неспособности выполнить намного более скромную задачу поддержки завершенной сомы в разумном рабочем порядке. Поколением после Чарльза Дарвина, Август Вейсманн сочленил необходимую биологическую головоломку старения и видел объяснение не в физике, а эволюции. Вейсманн известен первой эволюционной теорией старения, но его отступление от физического старения не было настолько ясным. Его оригинальная теория базировалась на предположении что разрушение взрослой сомы было неизбежным и что разрушение должно накапливаться в течение времени.

Вейсманн отступил от этой теории в конце жизни, и взамен написал о потери бессмертия соматических клеток когда это становится ненужной роскошью. Но это сохранялось до Питера Медавара что сформулировал необходимый логический изъян в теории Вейсманна: «Вейсманн полагает что старейшие в его расе изнашиваются и дряхлеют — очень характерное положение дел, причины которого он пытается осмыслить — и затем приступает к аргументации что потому-что эти слабоумные животные занимают место здоровых, здоровые должны по естественному отбору заменить старых».

Медавар хорошо понимал что тут нет необходимости в термодинамике для изнашивания и накопительного разрушения. Он видел объяснение старения не в физике, а эволюции, основанное на снижающейся силе естественного отбора с возврастом. Эволюционное сообщество не смотрит назад, и сегодня существует широкое согласие что старение не может быть объяснено как физическая необходимость, но должна быть понята как любой биологический феномен в терминах естественного отбора.

Является ли соматическое восстановление сложным или затратным процессом?

Было аргументировано (по большей части благодаря Гамильтону), что восстановление взрослого организма не может быть безупречным, и что ошибки восстановления и поддержка должны неизбежно накапливаться, приводя в конечном итоге к смерти организма. Такая предпосылка существует также в теории Кирквуда “Одноразовой сомы». Но обоснование логически неккоректно как это продемонстрировал Джеймс Ваупель. Нет ничего безупречного в новом взрослом организме как и в его поддержке; это не тот процесс который требует безупречности. Например, когда кость сломана, сращивание вместе займет несколько недель. Кость не была совершенной до ее поломки и не будет после ее заживления. Но починенные кости сильнее чем первоначальные и не будут сломаны вновь в том же месте. Можно сказать, что восстановление кости улучшит ее начальную эффектиность превышая начальные 100%, и ясно показывает, что достаточно конечного объема свободной энергии.

Тела млекопитающих экипированы впечатляющим набором восстановительных механизмов, начиная от молекулярного уровня и заканчивая уровнем тканей. Протеины превращаются в составные аминокислот когда те повреждаются; но у старых животных этот процесс становятся неэффективными. ДНК постоянно обследуется и восстанавливается. Неэффективная митохондрия будет исключена и заменена под контролем ядра клетки. Как и целые клетки регулярно уничтожаемые апоптозом и заменяемые когда они повреждаются. Все эти процессы соответствуют молодости и удерживают организм от потерь функций, но со временем начинают прогрессивно отказывать в результате старения, вызывая накапливаемые старческие повреждения. Однако эффективность этих процессов в молодости свидетельствует о том факте, что восстановление может быть настолько эффективным насколько это необходимо.

Свободные аналогии могут свидетельствовать, что в некоторой точке жизни организма повреждения аккумулируются в той точке, где восстановление организма становится энергетически менее затратным чем обновление через размножение. Эта идея лежит в основании теории одноразовой сомы. Наш опыт с искусственными устройствами добавляют достоверности этой идее; существует много причин почему десятилетняя машина может быть заменена более дешевой чем стоило бы ее восстановление, но это не имеет аналогий в мире биологии. Авто должны быть разобраны прежде чем могут быть восстановлены и пересобраны позже, когда как биологические организмы восстанавливаются сами изнутри. Автопроизводители оценивают новый автомобиль с низкой маржой и завышают ценник на детали, потому у покупателя не остается выбора. Авторемонтные обслуживают по Европейской и Американской зарплатной рабочей ставке, когда как дешевая Азиатская рабочая сила и дешевые роботы используются на производстве где появляется само авто. Таким образом, мы не можем полагаться на нашу интуицию использующую автомобильную аналогию в отношении живых тел.

Энергетическая цена восстановления старой части существенно ниже чем полная энергетическая стоимость воспроизведения одного нового взрослого. Восстановление ДНК и укладка аминокислот вместе являются двумя процессами с присущей им низкой термодинамической стоимостью, также оба хорошо оптимизированы для энергетической эффективности. В противовес, стоимость анаболизма довольно велика, а стоимость репродукции помножена на высокую смертность в юном возрасте. В качестве примера, женская особь мыши потребляет в 2 раза больше калорий во время беременности и кормления. Все это намекает, что было потреблено огромное количество ресурсов для создания одного зрелого взрослого, как и вложены усилия на противодействие эволюционному давлению для его защиты и охраны.

Несколько млекопитающих и многие примитивные животные способны к регенерации целых частей тела после разъединения. Эллен Хэбер-Кац показала, что способность скрыта у мыши и может быть включена обратно простым фактором крови. Почти все растения и многие животные способны восстанавливаться. Процесс затратен относительно восстановления. но дешев в сравнении с полной стоимостью воспроизводства нового взрослого индивидуума. Морская звезда имеет легендарную способность к регенерации, когда половина звезды может вырасти вторую. Но также, морская звезда имеет продолжительность жизни около 8 лет. Если конечность была отделена от звезды 6 летнего возраста, это восстановит целое животное которое будет помнить его возраст так, что у животного останется 2 ожидаемых года жизни. Упорство старения даже в присутствии экстенсивной способности к регенерации задает загадку: как память морской звезды переносится на молодые перерожденные ткани?

Износ зубов является примером настоящего накопления разрушений ведущих к дряхлению слона. Слоны могут выращивать 6 полных наборов зубов в течение жизни. но если они переживут их последний набор зубов (и некоторые таки были найдены в природе), то они станут беззубыми и должны будут умереть от голода. Теория износа должна быть странной в своей способности объяснять, как это слон становится неспособным к восстановлению после шестого набора зубов.

Теории окислительного разрушения

Прошло 50 лет с того момента как Денам Харман впервые предположил что старение вызывается прогрессивным разрушением химии тела благодаря активным формам кислорода (ROS) которые являются неизбежным продуктом дыхания. Теория вдохновила тысячи исследовательских проектов и продолжает имеет большую распространенность сегодня. Продолжающаяся привлекательность теории в том, что существует широкое доказательство, что кислородное повреждение является ключом сопровождающим старение белков. Обширные эксперименты исследовали использование антиоксидантов как мера против старения. Исследования проводились как в лабароторных условиях так и по результатам эпидемиологии. Результаты этого большого количества исследований оказались разочаровывающими, в действительности показавшими увеличение смертности для субъектов употреблявших антиоксиданты. Возникающая картина взаимоотношений между окислением и старением сложна: пероксид является важным сигналом на пути апоптоза. Апоптоз имеет два лица: это и необходимый механизм для очистки от инфицированных, раковых и поврежденных клеток, но также он впутан и в опустошающую саркопению, а также потерю клеток мозга при болезни Альцгеймера и Паркинсона. С возрастом важные оксидантные свойства выражаются меньше, например, в двух случаях наблюдается увеличение окислительных повреждений (27,28) что наводит на мысль что окислительное разрушение это скорее вторичный эффект чем исток причины старения.

Теории окислительного повреждения элегантны и привлекательны, но некоторые экспериментальные результаты кажется почти высмеивают предсказания теории. Физическая активность генерирует обильное количество свободных радикалов, но также такая активность главным образом ассоциируется с длительной, не короче средней продолжительностью жизни. Хансон и Хакими сообщили о генетически модифицированной мыши которая имела дополнительную митохондрию. Эти мыши феноменально активны, едят намного больше диких и все сжигают, также они живут и остаются репродуктивно активными на 2 года дольше чем мыши дикого типа. Два наиболее важных антиоксиданта являются супероксиддисмутаза (SOD) и убихинон. Мыши в которых одна копия гена для SOD была выключена имеют вдвое меньше SOD в их тканях, и измерения окислительного повреждения ДНК показывают, что оно намного больше чем в контрольной группе; еще гетерозиготные Sod2± мыши живут немного дольше чем контрольные. Подавление SOD у червей также продляет жизнь совместно с повышенными маркерами окислительного стресса. clk-1 является геном первоначально найденным у червей, подавление которого ведет к продлению жизни в среднем на 40%. Гомологом данного гена у мыши является mclk1 и его удаление также ведет увеличению срока жизни. Только позже было обнаружено, что действие clk-1 является необходимым для синтеза убихинона, в результате чего clk-1 мутанты менее способны к погашению ROS продуктов митохондриального метаболизма, но все еще живут дольше. Первые данные были обнаружены у гетерозиготных clk-1± червей и считалось, что гомозиготные -/- мутанты нежизнеспособны. Более тщательное исследование обнаружило, что -/- черви развивались с задержкой, впоследствии жив в рекордные 10 раз дольше чем нормальные Caenorhabditis elegans. Этот червь не имеет способности к синтезу убихинона, а его непомерный срок жизни является настоящим парадоксом для теорий разрушительного старения. Голые землекопы живут в 8 раз дольше чем мышь сопоставимого размера, а недавно казалось, лучше защищены против окислительных повреждений. Как правило срок жизни мыши это несколько лет, в то время как летучие мыши живут десятилетиями вопреки более высокому метаболизму и большей нагрузки от митохондриального ROS.

Лаборатория Арлана Ричардсона (Barshop Institute of the University of Texas) сообщила о результате восьмилетнего систематического исследования широкого разнообразия генов, кодирующих антиоксидантные ферменты. Для каждого целевого гена они исследовали мышь с модифицированной версией и мышь с экстра копией гена чтобы проанализировать продолжительность жизни в стандартных условиях. Единственное влияние оказал sod1 ген. Они опубликовали их исследование под провокативным заголовком «Мертва ли теория окислительного старения?» Кружась как подбитые звери, ЛеПонт и Хекими дали паралельное заключение из их собственных экспериментов, в статье под заголовком «Когда теория старения плохо стареет».

Есть определенная правда в том, что большую часть повреждений что мы ассоциируем со старением, можно проследить до процессов окислительного разрушения вызываемого ROS как побочного продукта митохондриальной деятельности; однако защитная биохимия может быть пригодна для предохранения от этих угроз с довольно высокой эффективностью.

Теория одноразовой сомы

Теория одноразовой сомы Кирквуда является единственной господствующей теорией которая сопряжена с идеей накопительного разрушения. Выпад идеи Кирквуда в том, что повреждения накапливаются потому, что тело должно беречь энергию во благо восстановления репродуктивности, что является компромиссом для оптимизации коэффициента размножения. Огромная проблема с этой теорией в том, что она предсказывает взаимосвязь между пищевой энергией и старением. Если старение главным образом зависит от незначительной пищевой энергии для продуктивности и восстановления, тогла большая калорийность будет уменьшать необходимость в компромиссе, а значит тело будет способно не только жить дольше, но и увеличивать рождаемость. Ограничение калорийности является старейшей, наиболее устойчивой и абсолютно несовместимой с теорией одноразовой сомы практикой.

Теория одноразовой сомы также имеет стойкое предсказание что срок жизни уменьшается благодаря высоким энергозатратам на репродуктивную активность. Если мы посмотрим на животных, то не найдем подтверждения этому, в случае людей имеется лишь небольшая позитивная корреляция между рождаемостью и продолжительностью жизни.

Старение, незначительное старение, негативное старение и пост-старение

Если старение является процессом стохастического разрушения, тогда это разрушение будет накапливаться неумолимо безотносительно к видам, окружающей среде или времени жизни. Многие нестареющие примеры демонстрируют, что старение не является физической необходимостью. Вся многоклеточная жизнь способна строить себя из семени. В течение роста старение обычно отсутствует. В действительности, старение определяется демографически как увеличивающаяся смертность вместе с уменьшающейся плодовитостью, в то время как ранний период роста является временем негативного старения.

Одноплодные организмы от подёнок до осьминогов могут быть отмечены как подкатегория животных которые не страдают от старения прежде чем они стремительно умрут. Многие растения и некоторые животные не стареют в известной мере сотни лет. Ваупель собрал примеры, которые пользуются негативным старением включая коралы, морских ежей, некоторых молюсков и пустынных ящериц. Фахи предоставил уникальные детали и добавил больше примеров включая хрящевых рыб и черепах.

Феномена ”плато смертности в конце жизни“ не было предсказано какой-либо эволюционной теорией старения, а тем более теориями износа. В 90х было обнаружено, что смертность Дрозофил, C. elegans и людей прекращает свой экспоненциальный рост и выравнивается в конце жизни (существует только три вида животных для которых существует достаточная выборка для обнаружения данного феномена). Данный феномен сложно примирить с разрушительной теорией старения. Парадоксально, что разрушение будет прекращать неослабевающее движение в слабой точке жизненного цикла, моменте, когда восстановительные механизмы слабее всего.

Если не разрушение тогда что?

Тезис этой работы был негативным: старение живых организмов необходимо различить от процессов накопления повреждений, что возникают в безжизненных машинах изнашиваемых со временем. Если старение не может быть объяснено через процесс аккумулятивного разрушения, тогда что может? Ответ должен рассматриваться в эволюционном процесс который создал жизнь. По причине повсеместности феномена старения в биосфере, а также разделенности генов классами (taxa), создается предпосылка рассматривать единый ответ на вопрос почему организмы стареют.

Но феноменология старения разнообразна и часто парадоксальна. отказывающаяся быть прирученной простыми универсальными теориями. Сообщество эволюционистов не имеет консенсуса об исходном источнике старения. Наоборот, существуют конкурирующие теории c хорошо принятыми идеями, выведенными из оригинальной интуиции Медавара о снижающейся силе естественного отбора. Это может быть парадоксально феноменологически, включать результаты процитированные здесь, так как они несовместимы с преобладающими замечаниями об индивидуальной пригодности и что эволюционная теория будет растягиваться для подгонки доказательства.

К счастью, существует ясный сигнал для исследований, что не зависит от предпочтительной эволюционной теории. Это идея, что старение находится под контролем тела. Если нет физической необходимости в накоплении повреждений, тогда нет и необходимости биоинженерам разрабатывать решения для восстановления данных разрушений. В дальнейшем будет проще перепрограммировать сигнальный аппарат тела, включив механизмы что превосходны для поддержки состояния тела в состоянии энергичной юности.