Что такое старение? Мы можем определить его как процесс накопления молекулярных и клеточных повреждений, являющихся следствием нормального метаболизма. В то время как исследователи всё ещё плохо понимают, как метаболические процессы вызывают накопление повреждений, и как накопленные повреждения вызывают патологии, сами повреждения – структурные различия между старой и молодой тканью – классифицированы и изучены очень хорошо. Исправляя повреждения и восстанавливая прежнее – неповреждённое – юное состояние организма, мы реально омолодим его! Звучит очень многообещающе, и так оно и есть. И для некоторых видов повреждений (например, для сенесцентных клеток) показано, что оно работает!
Сегодня в нашей виртуальной студии где-то между холодным дождливым Санкт-Петербургом и тёплым солнечным Маунтайн Вью мы вновь встречаем Обри де Грея. Для тех из вас, кто не знаком с ним, ниже краткая информация.
Доктор Обри де Грей – биомедицинский геронтолог, исследующий идею пренебрежимого старения у человека и основавший SENS Research Foundation. Он получил степень бакалавра компьютерных наук и доктора биологии в Кембриджском университете в 1985 и 2000 годах. Доктор де Грей является главным редактором журнала Rejuvenation Research, членом Геронтологического Общества Америки и Американской Ассоциации Старения, и состоит в редакционных и научных консультативных советах многочисленных журналов и организаций. В 2011 году де Грей унаследовал примерно $16,5 миллионов от своей матери. Из них он выделил $13 миллионов на финансирование SENS.
Примечание: Если вы ещё не прочли «Ending Aging» (русская версия), я рекомендую вам сделать это как можно скорее, и чтобы вам было более комфортно с идеями, которые мы обсуждаем ниже, я настоятельно рекомендую вам прочесть краткое введение в исследование SENS. Также, если вы заинтересованы в последних новостях и обзорах в изучении старения и омоложения, лучшее место для поиска – Fight Aging! блог. Наконец, если вы являетесь инвестором или вам просто интересно, рекомендую вам взглянуть на книгу Джима Меллона «Juvenescence».
Интервью
Ариэль Файнерман: Приветствую Вас, доктор Обри де Грей!
Обри де Грей: Приветствую, Ариэль – спасибо за нашу новую встречу!
Ариэль Файнерман: Можете ли вы назвать самый большой прорыв в каждой программе SENS со времени нашего интервью в 2017 году?
Обри де Грей: Что ж, посмотрим...
– RepleniSENS: вероятно, начало клинических испытаний в Японии с использованием дофаминергических предшественников, полученных из iPSC, для лечения болезни Паркинсона. Иные подобные испытания неизбежны в США.
– OncoSENS: однозначно главное это 6-тио-2-деоксигуанозин, или просто THIO для краткости, что является «WILT 2.0». Он превращает теломеразу в ген-самоубийцу, который быстро убивает клетки, а не ждёт, пока они истощат свои теломеры в процессе размножения.
– ApoptoSENS: я бы сказал, что это успешное продление жизни мышей с помощью сенолитиков. Это большой сюрприз, что всего лишь одно вмешательство SENS может иметь существенный эффект на всю жизнь, если оно начато в зрелом возрасте.
– AmyloSENS: окончательное подтверждение того, что иммунная терапия может устранить амилоид в мозге при болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что в принципе нет никакой когнитивной пользы, это очень важно знать на будущее, особенно в отношении иных амиолоидов, которые являются более обычными.
– LysoSENS: успех нашей команды атеросклероза в разработке препарата для извлечения окисленного холестерина из бляшек. Теперь это дочерняя компания Cyclarity Therapeutics.
– GlycoSENS: основание иной компании, Revel Pharmaceuticals, которая занимается разработкой разрушителей межбелковых сшивок. Это был результат новаторской работы Йельского университета, которую мы финансировали в течение нескольких лет.
– MitoSENS: главное в нашей группе – это новый способ увеличить количество белка, который производят наши перенесённые гены, но также очень важно, что наша работа за последние несколько лет получила большое уважение со стороны основных экспертов, которые раньше считали, что это в приципе невозможно.
Ариэль Файнерман: Что вы думаете об этой работе? Означает ли это, что соматические мутации являются важной причиной старения? Это вне сомнения означает, что скорость мутаций связана с механизмами репарации. Чем лучше механизмы репарации, тем меньше скорость мутаций. Вопрос в том, вызывают ли соматические мутации старение?
Обри де Грей: Эта статья является хорошей новостью для SENS. Как вы помните, я всегда говорил, что рак – это единственная большая проблема, вызванная ядерными мутациями или эпимутациями, которая затрагивает нас в чем-то похожем на обычную нынешнюю жизнь. (Они также могут способствовать клеточному старению и гибели клеток, но этому способствуют и иные факторы, и у нас есть исправления для них в иных программах SENS.) Основанием для этого утверждения является то, что одна раковая клетка может убить нас, если она получит неправильный набор мутаций, в то время как мутации, не влияющие на клеточный цикл, будут проблемой только в том случае, если они поразят огромное количество клеток. Но слабость этого рассуждения заключается в том, что у долгоживущих видов также есть более изощренные способы поймать и уничтожить рак, прежде чем он станет слишком большим, поэтому, возможно, БУДУТ накапливаться иные мутации. В этой статье говорится: «Нет, не будут», что говорит мне о том, что да, необходимость не умереть от рака до того, как у вас родится потомство, действительно ограничивает частоту соматических мутаций. В исследовании рассматривался только один тип клеток, клетки кишечных крипт, поэтому интерпретация должна быть осторожной, но я счастлив.
Ариэль Файнерман: Ранее вы сказали, что существует два типа эпигенетических изменений: обратимый шифт, являющийся реакцией на клеточное окружение, и необратимый шум, являющийся стохастическим. Теперь исследователи утверждают, что эпигенетические изменения происходят из-за разрывов двойных цепей. Этот тип не является шифтом или шумом, потому что он является стохастическим и обратимым с использованием OSKM. Вы можете это прокомментировать?
Обри де Грей: Механизм, недавно предложенный Дэвидом Синклером, о котором вы говорите, определенно является стохастическим необратимым шумом в соответствии с проведенным мною различием. Так что там с OSKM? Вы правы, OSKM может устранить такой шум. Но он также может устранить ЛЮБОЙ шум, независимо от того, был ли он создан этим механизмом или каким-либо иным способом. Так в чём проблема? Проблема в том, что OSKM не только устраняет шум – он устраняет (почти) ВСЕ эпигенетические метки, будь то шум или сигнал. Единственная причина, по которой это может быть терапевтическим лечением, заключается в том, что небольшое стирание информации кажется нормальным – клетка может использовать остаточный сигнал в качестве ориентира для восстановления потерянного сигнала, в то время как шум, который также был удален действительно исчез. Звучит отлично! За исключением того, что в организме (даже молодого человека) есть много клеток, которые находятся на пути к превращению в рак. Эти клетки находятся в состоянии, которое можно назвать эпигенетически хрупким: не нужно много времени, чтобы перевернуть их через край, потому что их защитные механизмы стабилизации клеточного цикла уже повреждены. Итак, в целом, в настоящее время я весьма пессимистичен в отношении будущего омоложения на основе OSKM.
Ариэль Файнерман: Есть ли прогресс в CRISPR/BXB1 для вставки новых генов в ядро?
Обри де Грей: Боюсь, на этом фронте дела идут медленно, и скорее по бюрократическим, чем по научным причинам. Я хочу больше работать над этим в SRF на деньги, которые нам дали в прошлом году, но конфликт в SRF мешает мне.
Ариэль Файнерман: Есть опасения, что энзимы слишком велики, чтобы проникнуть во внеклеточный матрикс и расщепить глюкозепан. Вы можете ответить на это? Когда вы планируете эксперименты in vivo?
Обри де Грей: Это было преобразовано в Revel Pharmaceuticals, стартап, возглавляемый превосходным Аароном Крэйвенсом и финансируемый различными крупными инвесторами в области долголетия. Обеспокоенность тем, что энзимы слишком велики, всё ещё остается неясной – возможно, фибробласты могут «ослабить» коллагеновую решетку, чтобы пропустить их внутрь, – но вы должны спросить Аарона об этой информации.
Ариэль Файнерман: Есть ли прогресс в лечении ALT раков?
Обри де Грей: За последние пять лет был достигнут значительный прогресс, но не нами – на самом деле, прогресс иных групп привел к тому, что мы уменьшили его приоритеты. Но ещё нужно время, чтобы найти общий подход к атаке на него. Я настроен оптимистично, потому что ALT в основном зависит от поддержания хрупкого равновесия между повреждением и восстановлением ДНК, которое должно быть уязвимым для иных стрессоров.
Ариэль Файнерман: Как работает THIO? Как мы можем защитить стволовые клетки от THIO?
Обри де Грей: THIO является блестящим открытием. Он работает, превращая теломеразу в ген самоубийства. В частности, теломераза включает его в теломеру, но это разрушает структуру, позволяющую теломере выполнять свою работу по предотвращению соединения хромосом клеточным механизмом восстановления ДНК. Таким образом, хромосомы соединяются вместе, и это быстро приводит к гибели клеток. Стволовые клетки, даже самые быстро делящиеся, имеют такое незначительное количество теломеразы по сравнению с раковыми клетками, что они не получают значительного вреда от дозы и продолжительности, нужных для уничтожения теломеразо-положительного рака.
Ариэль Файнерман: Мы не можем заменить нейроны большими кусками в мозгу. Чтобы сохранить нашу идентичность, мы должны очень осторожно омолаживать мозг. Мы должны омолаживать нейрон за нейроном, очищая их от мусора. С какими проблемами мы сталкиваемся при омоложении мозга и как их решить? Есть ли здесь прогресс?
Обри де Грей: Ну, на самом деле ведётся предварительная работа по замене больших кусков мозга; она включает в себя постепенную инактивацию соответствующего фрагмента, что приводит к миграции информации в соседние области. Но это очень футуристично. Я считаю (хотя могу ошибаться!), что практичнее удалять продукты жизнедеятельности и сенесцентные клетки и заменять мёртвые клетки. Определенно прогресс есть; в SRF мы начинаем проект по расщеплению белков в цитозоле нейронов с использованием, например, проникающих в клетку антител.
Ариэль Файнерман: Иная большая проблема – заболевание мелких сосудов головного мозга. Как мы можем увеличить плотность капилляров в головном мозге?
Обри де Грей: Это должно происходить естественным образом, когда устраняются иные аспекты старения мозга, потому что изменение плотности капилляров легко происходит в иных частях тела.
Ариэль Файнерман: Существует теория, что причиной саркопении является атрофия нейронов в мышцах. Как мы можем это исправить? Есть ли здесь прогресс?
Обри де Грей: Нет, но, честно говоря, он недостаточно изучен. Имеется информация о том, что путь, на котором находился моторный нейрон, остаётся неповрежденным после гибели нейрона, и, возможно, можно стимулировать рост нового нейрона вдоль этого пути и, в конечном счёте, его иннервацию мышечных волокон, но это, вероятно, ещё не скоро. В этот момент, вероятно, более практично увеличить количество волокон, иннервируемых нейроном.
Ариэль Файнерман: Большое спасибо за ваше интервью!
Обри де Грей: Пожалуйста, как обычно!
